202542. lajstromszámú szabadalom • Eljárás cef-3-em-származékok és azokat tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására

HU 202542B

lH),7,0(m, lH),7,13(d, lH),7,72(m, lH),8,17(dd,

1H).

236-234. példa

0,5 mmól 3-(amino-metil)-7-[2-(2-amino-tia- 5 zol-4-il)-2-(/Z/-1 -karboxi-1 -metil-etoxi-imino)-a cetamido]-cef-3-em-4-karbonsav és 2,5 mmól nátrium-hidrogén-lcarbonát 5 ml vízzel készített oldatához hozzáadjuk a megfelelő klór- vagy (metilszulfinil)-heterociklusos vegyűletet, és az elegyet

85

18 órán át szobahőmérsékleten tartjuk. Az oldatot ecetsavval megsavanyítjuk, majd az esetlegesen kivált csapadék visszaoldásához szükséges mennyiségű nátrium-acetátot adunk hozzá. Aterméket HP20 gyantaoszlopon kromatografáljuk, eluálószerként vizes acetonitrüt használunk. A megfelelő eluátumfrakciókat fagyasztva szárítjuk. A 35. táblázatban felsorolt (Ip) általános képletű vegyületeket kapjuk.

86

10

35. táblázat

(Ip) általános képletű vegyületek

A példa száma

Rp

Hozam, %

Megjegyzések

236.

(123) képletű csoport

34

1,2

237.

(124) képletű csoport

36

3,4

238.

(125) képletű csoport

27

5,6

239.

(126) képletű csoport

26

7,8

240.

(127) képletű csoport

33

9,10

241.

(128) képletű csoport

57

11,12

242.

(129) képletű csoport

48

13,14

243.

(130) képletű csoport

16

15,16

Megjegyzések a 35. táblázathoz:

1. NMR-spektrum vonalai (”A” oldószer): 1,45 30

(s+s, 6H), 3.4 (q, 2H), 4,3 (q, 2H), 5,05 (d, 1H), 5,45

(s, 2H), 5,7 (d, 1H), 6,7 (s, 1H), 6,9-8,5 (6m, 8H).

2. A kiindulási piridinium-sót a következőképpen állítjuk elő: Hexánnal mosott 10 mmól nátriumhidrid 15 ml dimetil-formamiddal készített szusz- 35 penziójához keverés közben 10 mmól 4-hidroxi-piridint adunk. A kapott oldathoz 10 mmól 4-(klórmetü)-piridin 5 ml éterrel készített oldatát adjuk

(az oldat előállítása során 4-(klór-metü)-piridinhidrokloridot vizes oldatban nátrium-hidrogén- 40

karbonáttal kezelünk, az oldatot éterrel extraháljuk, és az extraktumot szárítjuk), és az elegyet 18 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Az oldószert lepároljuk, és a maradékot közepes nyomású folyadékkromatográfiás úton (adszorbens: Merck szili- 45

kagél 9385; eluálószer (8-10):(92-90) térfogatarányú metanol/diklór-metán elegy) tisztítjuk. l-(2-Piridü-metü)-pirid-4-ont kapunk 65%-os hozammal. NMR-spektrum vonalai (CDCb): 5,0 (s,

2H), 7,2-7,8 (m, 4H), 6,35 (d, 1H), 8,6 (d, 2H). 50

1,5 mmól így kapott piridon-vegyületet, 1,65 mmól tozü-klorid és dimetil-formamid elegyét 45 percig 80 'C-on tartjuk. Az oldószert lepároljuk, és a maradékot diklór-metánnal eldörzsöljük. 4-Klórl-(2-piridü-metü)-piridinium-tozüátot kapunk 55

70%-os hozammal. NMR-spektrum vonalai (DMSO-dó): 2,3 (s, 3H), 6,0 (s, 2H), 7,1 (d, 2H), 7,5 (d, 2H), 7,4-8,6 (m, 6H), 9,15 (d, 2H).

3. NMR-spektrum vonalai (”A” oldószer): 1,45

(2xs, 6H), 3,4 (q, 2H), 4,3 (q, 2H), 5,1 (d, 1H), 5,35 (s, 60

2H), 5,8 (d, 1H), 6,75 (s, 1H), 6,95 (q, 1H), 7,1 (q,

1H), 7,4 (d, 2H), 8,2 (d, 1H), 8,3 (d, 2H), 8,4 (d, 1H).

4. A kiindulási piridinium-sót a következőképpen állítjuk elő. 5 mmól 4-(klór-metü)-l-oxido-piridinium-klorid éteres oldatát nátrium-hidrogén- 65

karbonát-oldattal meglúgosítjuk. Az éteres oldatot elválasztjuk, szárítjuk, 4-(metil-tio)-piridint adunk hozzá, és az oldószert lepároljuk. A maradékot 18 órán át szobahőmérsékleten tartjuk, majd eldörzsöljük. 4-(Metü-tio)-l-(l-oxido-pirid-4-ü-metü)piridinium-ldoridot kapunk.

NMR-spektrum vonalai (DMSO-dó): 2,7 (s, 3H),

5,75 (s, 2H), 7,6 (d, 2H), 8,0 (d, 2H), 8,25 (d, 2H),

9,05 (d,2H).

2 mmól így kapott tiometü-vegyületet 10 mlO 'C- os diklór-metánban szuspendálunk, és a szuszpenzióhoz a szilárd anyag feloldódásához szükséges mennyiségű trifluor-ecetsavat adunk. Az elegyhez 2 mmól m-klór-perbenzoésav 3 ml diklór-metánnal készített oldatát adjuk, az oldatot szobahőmérsékletre hagyjuk melegedni, majd 1 órán át keverjük. Az oldószert lepároljuk, és a maradékot a m-klórperbenzoésav eltávolítása céljából éterrel többször eldörzsöljük. A kapott 4-(metü-szulfinil)-l-(l-oxido-pirid-4-ü-metil)-piridinium-kloridot közvetlenül felhasználjuk a reakcióban.

5. NMR-spektrum vonalai ("A” oldószer): 1,4 (2s, 6H), 3,35 (q, 2H), 4,3 (q, 2H), 5,05 (d, 1H), 5,45 (s, 2H), 5,7 (d, 1H), 6,7 (s, 1H), 6,5-8,4 (6m, 8H).

6. A kiindulási piridinium-sót a 4. megjegyzésben leírtak szerűit állítjuk elő, de a reagensekből homogén ömledéket készítünk, az ömledéket 15percig 100 °C-on tartjuk, majd lehűtjük és diklór-metánnal eldörzsöljük. NMR-spektrum vonalai (DMSO- dó): 2,7 (s, 3H), 5,9 (s, 2H), 7,5,7,95 és 8,35 (m,6H),

8,95 (d, 2H). A kapott metü-tio-vegyületet a 4. megjegyzésben leírt módon oxidáljuk a kívánt metilszulfinil-származékká.

7. Areakcióban oldószerként 4:1 arányú víz/acetonitrü elegyet használunk. NMR-spektrum vonalai (”A” oldószer): 1,45 (2s, 6H), 3,4 (q, 2H), 4,3 (q, 2H), 5,05 (d, 1H), 5,4 (s, 2H), 5,7 (d, 1H), 6,7 (s, 1H),

44