202542. lajstromszámú szabadalom • Eljárás cef-3-em-származékok és azokat tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására

HU 202542B

6.95 (q, 1H), 7,4 (q, 1H), 7,55 (s, 2H), 8,15 (q, 1H), 8,35 (q,lH).

8. A kiindulási piridinium-sót a 4. megjegyzésben leírtak szerint állítjuk elő 4-(bróm-metü)-2,6- diklór-piridinből, azzal a különbséggel, hogy a kiindulási anyag és a 4-(metil-tio)-piridin elegyét — az exoterm reakció miatt — a reakció csaknem teljes mértékű lezajlásáig 40 °C alatti hőmérsékleten tartjuk, majd az elegyet 5 percig 100 °C-on tartjuk. A terméket sósav és etanol elegyéből kristályosítjuk. NMR-spektrum vonalai (DMSO-dó): 2,75 (t, 3H),

5.95 (s, 2H), 7,75 (s, 2H), 7,95 (d, 2H), 9,05 (d, 2H). A kapott metü-tio-vegyületet a 4. megjegyzésben leírt módon oxidáljuk a kívánt metil-szulfinil-származékká. NMR-spektrum vonalai (DMSO-dó/CDCto):

2.95 (s, 3H), 5,95 (s, 2H), 7,7 (s, 2H), 8,4 (d, 2H), 9.3 (d,2H).

9. NMR-spektrum vonalai (”A” oldószer): 1,4 (2s, 6H), 2,25 (s, 3H), 3,4 (q, 2H), 4,3 (q, 2H), 5,05 (d, 1H), 5,3 (s, 2H), 5,7 (d, 1H), 6,7 (s, H), 6,9 (d, 1H),

7,25 (d), 8,05 (d, 1H), 8,8 (d, 1H).

10. A kiindulási piridinium-sót a következőképpen állítjuk elő: 15 mmól 5-(hidroxi-metil)-6-metiluracil 10 ml jégecettel készített szuszpenzióját hidrogén-klorid gázzal telítjük, és fél órán át visszafolyatás közben forraljuk. Ezalatt a szüárd anyag feloldódik. Az elegyet szűrjük, és a szűrletet lehűtjük.

5-(Klór-metü)-6-metü-uracü válik ki; NMR-spektrum vonalai (DMSO-dó): 2,15 (s, 3H), 4,45 (s, ál). A kapott vegyületet 4-(metü-tio)-piridin diklór-metános oldatával kezeljük, majd az oldószert lepároljuk, és a maradékot 10 percig 100 'C-on tartjuk. A kívánt kvatemer sót 93%-os hozammal kapjuk. NMR-spektrum vonalai (DMSO-dó): 2,25 (s, 3H),

2,65 (s, 3H), 5,3 (s, 2H), 7,8 (d, 2H), 8,7 (d, 2H). A terméket a 4. megjegyzésben közöltek szerint oxidáljuk a kívánt 4-(metil-szulf inü)-vegyületté.

11. NMR-spektrum vonalai (”A” oldószer): 1,45 (2s, 6H), 2,1 (s, 3H), 2,45 (s, 3H), 3,4 (q, 2H), 4,3 (q, 2H), 5,0 (d, 1H), 5,2 (s. 2H), 5,7 (d, 1H), ,75 (s, 1H),

6,9 (q, 1H), 7,3 (q, 1H), 8,0 (q, 1H), 8,25 (q, 1H).

12. A kiindulási piridinium-sót a 4. megjegyzésben leírt módon állítjuk elő. A 4-(metü-tio)-piridinium-só NMR-spektrumának vonalai (DMSO-dó):

2,15 (s, 3H), 2,5 (s), 2,7 (s, 3H), 5,75 (s, 2H), 7,95 (d, 2H), 7,95 (d, 2H), 8,85 (d, 2H). A terméket a 4. megjegyzésben leírtak szerint oxidáljuk a kívánt 4-(metil-szulfinil)-származékká.

13. NMR-spektrum vonalai (”A” oldószer): 0,8- 1,0 (m, 4H), 1,45 (2s, 6H), 1,9 (részben átfed az oldószer vonalaival), 3,4 (q, 2H), 4,3 (q, 2H), 5,0 (s, 2H),

5,05 (d, 1H), 5,7 (d, 1H), 6,0 (s, 1H), 6,7 (s, 1H), 6,9 (d. 1H), 7,15 (d, 1H), 8,0 (d, 1H), 8,15 (d, 1H).

14. A kiindulási piridinium-sót a következőképpen állítjuk elő: 10 mmól 6-(klór-metü)-2-ciklopropil-4-hidroxi-pirimidin és 10 mmól 4-(metil-tio)piridin homogén keverékét fél órán át 100 ’C-on tartjuk. A keverék részlegesen megolvad, majd megszilárdul. Lehűlés után a terméket diklór-metánnal eldörzsöljük. A 4-(metü-tio)-piridinium-sót 73%-os hozammal kapjuk meg. NMR-spektrum vonalai (DMSO-dó): 0,6-1,1 (m, 4H), 2,0 (m, 1H), 2,7 (s, 3H), 5,55 (s, 2H), 6,2 (s, 1H), 7,95 (d, 2H), 8,7 (d, 2H). A terméket a 4. megjegyzésben leírt módon oxidáljuk a kívánt 4-(metU-szulfinil)-piridinium-87

sóvá.

15. NMR-spektrum vonalai (”A” oldószer): 1,4 (s, 6H), 3,1 (s, 3H), 3,4 (q, 2H), 4,3 (q, 2H), 5,05 (d, 1H), 5,3 (s, 2H), 5,75 (d. 1H), 6,75 (s, 1H), 7,15 (d, 1H), 7,7 (d, 1H), 6,9-8,45 (m, 5H).

16. A kiindulási piridinium-tetrafluor-borát-sót a következőképpen állítjuk elő: 5-(Bróm-metil)-lmetü-izatin és 4-(metü-tio)-piridin reakciójával 1- (l-metü-5-izatinü-metü)-4-(metfl-tio)-piridiniu m-bromidot állítunk elő; op.: 227,5-228,5 'C (etanolból kristályosítva). Ezt a sót 30 ml 50%-os vizes metanolban oldjuk, és az oldathoz keverés közben 1 mmól ezüst-tetrafluor-borát 5 ml vízzel készült oldatát adjuk. A kivált sárga ezüst-bromidot szilikagélen kiszűrjük, a szűrőlepényt 50 ml vízben szuszpendáljuk, és ismét szűrjük. A szűrleteket egyesítjük és bepároljuk. A kívánt tetrafluor-borát-sót kapjuk.

244-245. példa

205 mg 7-[2-(2-amino-tiazol-4-U)-2-(/Z/-1 -karboxi-1 -metü-etoxi-imino)-acetamido]-3-(etU-ami no-metü)-cef-3-em-4-karbonsav, 336 mg nátriumhidrogén-karbonát, 5 ml víz és 5 ml acetonitrU elegyéhez 168 mg 4-klór-l-(4-nitro-benzil)-piridinium-kloridot adunk. Az elegyet 10 percig keverjük, majd a képződött oldatot éjszakán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk. Az oldószert lepároljuk, és a maradékot RP18 oszlopon átfolyatva (nátriumsóforma) tisztítjuk. Eluálószerként (100-70):(0-30) térfogatarányú víz/acetonitril elegyet használunk.

7-[2-(2-Amino-tiazol-4-il)-2-(/Z/-l-karboxi-lmetü-etoxi-imino)-acetamido]-3-[N-( 1 -/p-nitrobenzil/-4-piridino)-N-etü]-amino-metü-cef-3-em -4-karbonsavat kapunk, 27,5%-os hozammal.

NMR-spektrum vonalai (”A” oldószer): 1,1 (t, 3H), 1,45 (2s, 6H), 3,2-3,7 (m, 4H), 4,5-4,7 (q, 2H),

5,15 (2s, 6H), 3,2-3,7 (m, 4H), 5,15 (d, 1H), 5,55 (s, 2H), 5,85 (d, 1H), 6,7 (s, 1H), 7,1 -7,4 (m, 2H), 7,7 (d, 2H), 8,3 (d,2H), 8,45 (d,2H).

A fenti eljárással, a megfelelő N-(karboxi-metü)-cefem-vegyületből kiindulva 7-[2-(2-amino-tiazol-4-ü)-2-(/Z/-1 -karboxi-1 -metü-etoxi-imino)acetamido]-3-[N-karboxi-metü-N-(l-/p-nitrobenzil/)-4-piridino]-amino-metil-cef-3-em-4-kar bonsavat állítunk elő 19%-os hozammal.

NMR-spektrum vonalai (”A” oldószer): 1,4 (2s, 6H), 3,25-3,6 (q, 2H), 4,4 (s, 2H), 4,6 (s, 2H), 5,15 (d, 1H), 5,55 (s, 2H), 5,85 (d, 1H), 6,7 (s, 1H), 7,05-7,2 (m, 1H), 7,4-7,55 (m, 1H), 7,6-7,7 (d, 2H), 8,2-8,3 (d, 2H), 8,4-8,6 (m, 2H).

246. példa

A 244. példában leírt eljárással állítjuk elő a megfelelő N-szubsztituált cefem-vegyületből az (Iae) képletű vegyületet.

NMR-spektrum vonalai (”A” oldószer): 1,15 (t, 3H), 1,7-1,9 (m, 2H), 2,2-2,5 (m, 4H), 3,0-3,5 (q, 2H), 3,5-3,8 (m, 2H), 4,4-4,8 (q, 2H), 5,05 (d, 1H),

5,5 (s, 2H), 5,7 (d, 1H), 6,7 (s, 1H), 7,05-7,25 (m, 1H), 7,6-7,7 (m, 3H), 8,2-8,3 (d, 2H), 8,35-8,4 (d, 2H).

247. példa

460 mg 3-(acetoxi-metü)-7-[2-(2-amino-tiazol-88

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

45