202542. lajstromszámú szabadalom • Eljárás cef-3-em-származékok és azokat tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására

HU 202542B

zin metanolos oldatához metil-jodidot adunk, és az elegyet 2 órán át visszafolyatás közben forraljuk. A reakcióelegyhez vízmentes étert adunk, a kivált szilárd anyagot leszűrjük, kevés éterrel mossuk, és vákuumban szárítjuk. A termék 238-240 ’C-on olvad. 5

3. NMR-spektrum vonalai ("A" oldószer): 1,42 (s, 3H), 1,45 (s, 3H), 3,38 (d, 1H), (d, 1H), 3,64 (d,

1H), 4,1 (széles s, 4H), 4,38 (m, 1H), 5,02 (d, 1H),

5.73 (d, 1H), 6,74 (s, 1H), 7,53 (széles, 1H), 8,35 (d,

1H), 9,65 (s, 1H). 10

4. A 6-klór-l-metü-l,2,4-triazolo[4,3-b]piridazinium-jodid előállítása során 6-klór-l,2,4-triazolo[4,3-b]piridazin, metil-jodid és acetonitril elegyét 4 órán át visszafolyatás közben forraljuk, A reakcióelegyet lehűtjük, a kivált szilárd anyagot leszűr- 15 jük és kevés acetonitrillel mossuk. Op.: 208-210 *C.

5. NMR-spektrum vonalai (”A” oldószer): l,42(s, 3H), 1,44 (s, 3H), 3,45 (d, 1H), 3,66 (d, 1H),

4,1 (m, 4H), 4,5 (d, 1H), 5,04 (d, 1H), 5,78 (d, 1H),

6.74 (s, 1H), 7,57 (m, 1H), 8,34 (d, 1H). 20

6. A 3,6-diklór-1 -metil-1,2,4-triazolo[4,3-b]pirídazinium-jodid előállítása során 6-klór-l,2,4-triazolo[4,3-b]piridazin, metil-jodid és acetonitril elegyét 4 órán át visszafolyatás közben forraljuk. A reakcióelegyet lehűtjük, a kivált szilárd anyagot le- 25 szűrjük és kevés acetonitrillel mossuk. Op.: 208-210 *C

5. NMR-spektrum vonalai (”A" oldószer): 1,42 (s, 3H), 1,44 (s, 3H), 3,45 (d, 1H), 3,66 (d, 1H), 4,1

(m, 4H), 4,5 (d, 1H), 5,04 (d, 1H), 5,78 (d, 1H), 6,74 30

(s, 1H), 7,57 (m, 1H), 8,34 (d, 1H).

6. A 3,6-diklór-l-metil-l,2,4-triazolo[4,3-b]piridazinium-jodidot 3,6-dildór-l,2,4-triazolo[4,3-83

bjpiridazin és metil-jodid acetonitrilben végzett reakciójával állítjuk elő. NMR-spektrum vonalai (DMSO-dó): 4,38 (s,3H), 8,45 (d, lH),9,12(d, 1H).

7. A terméket 3-(etil-amino-metü)-7-[2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-(/Z/-1 -karboxi-1 -metil-etoxi-imi no)-acetamido]-cef-3-em-4-karbonsavból állítjuk elő.

8. NMR-spektrum vonalai ("A” oldószer): 1,14 (t, 3H), 1,42 (s, 6H), 3,2 (d, 1H), 3,46 (d, 1H), 3,6 (m, lH),3,75(m, lH),4,18(s, 1H), 4,64 (m, 2H), 5,06 (d, 1H), 5,7 (d, 1H), 6,72 (s, 1H), 8,2 (széles s, 1H), 8,52 (d, 1H), 9,69 (s, 1H).

9. Trietil-amin helyett nátrium-hidrogén-karbonátot használunk. A terméket 3%-os hozammal kapjuk.

10. NMR-spektrum vonalai (”A” oldószer): 1,42 (s, 3H), 1,45 (s, 3H), 3,42 (d, 1H), 3,65 (d, 1H), 4,07 (s, 3H), 4,24 (d, 1H), 4,46 (d, 1H), 5,01 (d, 1H), 5,72 (d, 1H), 6,74 (s, 1H), 7,82 (d, 1H), 7,87 (d, 1H), 8,64 (dd, 1H),8,91 (dd, 1H).

11. A 3-klór-l-metil-l,2,4-triazolo[4,3-b]piridazinium-jodidot 3-klór-l,2,4-triazolo[4,3-b]piridazin és metil-jodid acetonitrilben végzett reakciójával állítjuk elő. A kivált terméket leszűrjük, kevés acetonitrillel és éterrel mossuk, majd szárítjuk. Op.: 225-227 'C.

234. példa

A 221. példában leírt módon állítjuk elő a megfelelő 3-(etil-amino-metil)-cefem-vegyületből és kvatemer heterociklusos vegyületből a 34. táblázatban felsorolt (Iac) általános képletű vegyületeket.

84

34. táblázat

(Iac) általános képletű vegyületek

A példa

Rác

Hozam, %

Megjegyzések

száma

234.

/CN-CH2-C(CH3)-Cx

H

44

1,2,3

Megjegyzések a 34. táblázathoz:

1. NMR-spektrum vonalai (”A” oldószer): 1,34

(m, 3H), 1,42 (széles s, 6H), 2,08 (s, 3H), 3,38 (d, 1H), 50

3,53 (d, 1H),4,02 (m, 2H), 4,80 (d, 1H), 5,14 (d, 1H), 5,2-5,45 (átfedő s, d, 3H), 5,68 (s, 1H), 5,84 (d, 1H),

6,7 (s, 1H), 7,79 (d, 1H), 7,9 (d, 1H), 8,84 (s, 1H).

2. A felsorolt kémiai eltolódás-értékek nagy valószínűséggel a főkomponensként előforduló E-izo- 55

merre jellemzőek, azonban az NMR-spektrum kevés Z-izomer jelenlétére is utal.

3. A kiindulási anyagot 4-(metil-tio)-tieno[2,3- djpirimidinből és 2-(bróm-metil)-l-ciano-prop-lénből (E- és Z-izomerek 9:1 arányú elegye) állítjuk 60 elő acetonitrüben. A csapadékot kiszűrjük, acetonitrillel mossuk és szárítjuk. NMR-spektrum vonalai (DMSO-dó): 2,1 (s, 3H), 2,92 (s, 3H), 5,64 (s, 2H),

5,86 (s, 1H), 7,86 (d, 1H), 8,24 (d, 1H), 9,6 (s. 1H).

235. példa

242 mg (0,5 mmól) 3-(amino-metil)-7-[2-(2- amino-tiazol-4-il)-2-(/27-1 -karboxi-1 -metil-etoxi -imino)-acetamido]-cef-3-em-4-karbonsav 3 ml dimetü-formamid és 1 ml víz elegyével készített szuszpenziójához 132 mg (0,5 mmól) 2-(metü-tio)l,2,4-tiadiazolo[2,3-a]pirimidinium-bromidot, majd 240 mg (2,5 mmól) nátrium-hidrogén-karbonát 0,5 ml vízzel készített szuszpenzióját adjuk. A reakcióelegyet éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük, majd 25 ml vízzel hígítjuk, és Diaion HP20SS gyantaoszlopra visszük fel. Az oszlopot grádiens-elucióval, vizes acetonitrillel eluáljuk, és a megfelelő frakciókat fagyasztva szárítjuk. Az (lad) képletű vegyületet 11%-os hozammal kapjuk.

NMR-spektrum vonalai (”A" oldószer): 1,45 (s, 3H), 1,46 (s, 3H), 3,64 (d, 1H), 3,76 (d, 1H), 4,34 (d. 1H), 4,88 (d, 1H), 5,07 (d, 1H), 5,78 (d, 1H), 6,73 (s,

43