202542. lajstromszámú szabadalom • Eljárás cef-3-em-származékok és azokat tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására

HU 202542B

lünk. A megfelelő eluátumfrakciókat egyesítjük és fagyasztva szárítjuk. NMR-spektrum vonalai (”A” oldószer): l,15(t,3H), 1,44 (s,3H), 1,46 (s,3H), 2,82 (q, 2H), 3,36 (d, 1H), 3,45 (d, 1H), 3,59 (d, 1H), 3,76 (d, 1H), 5,0 (d, 1H), 5,77 (d, 1H), 6,74 (s, 1H). 5

14. A 11. megjegyzésben leírt módon járunk el, de 1 -allU-4-(metü-tio)-tieno[2,3-d]pirimidiniumbromidból indulunk ki.

15. NMR-spektrum vonalai ("A” oldószer): 1,32

(t, 3H), 1,45 (széles s, 6H), 3,24 (d, 1H), 3,46 (d, 1H), 10

4,10 (m, 2H), 4,91 (d, 1H), 5,08 (d, 1H), 5,26 (d, 1H),

5,45 (d, 1H), 5,52 (d, 1H), 5,72 (d, 1H), 6,05 (m, 1H),

6,7 (s, 1H), 7,79 (d, 1H), 7,92 (d, 1H), 8,89 (s, 1H).

16. A 11. megjegyzésben leírt módon járunk el,

de 3-(2-fluor-lH-imidazol-4-il-metil)-amino-me- 15

tü-7-[2-(2-amino-tiazol-4-ü)-2-(/Z/-l-karboxi-l -metil-etoxi-imino)-acetamido]-cef-3-em-4-karbonsavból és l-allü-4-(metü-tio)-tieno[2,3-d]pirimidinium-bromidból indulunk ki.

17. NMR-spektrum vonalai (”A” oldószer): 1,42 20

(s, 3H), 1,46 (s, 3H), 3,12 (d, 1H). 3,37 (d, 1H), 4,93

(d, 1H), 4,97 (d, 1H), 5,0-5,1 (m, 4H), 5,18 (d, 1H),

6,72 (s, 1H), 6,82 (s, 1H), 7,79 (d, 1H), 8,04 (d, 1H),

8,87 (s, 1H).

18. A 3-(2-fluor-lH-imidazol-4-U-metü)-ami- 25

no-metU-7-[2-(2-amino-tiazol-4-ü)-2-(/Z/-1 -kar

boxi-1 -metil-etoxi-imino)-acetamido]-cef-3-em- 4-karbonsav előállítása során 3-(2-fluor-l-trifenümetü-imidazol-4-U-metü)-amino-metü-7-[2-(2- amino-tiazol-4-il)-2-(/Z/-l -karboxi-1 -metü-etoxi 30-imino)-acetamido]-cef-3-em-4-karbonsavat szobahőmérsékleten, diklór-metánban p-toluol-szulfonsav-hidráttal reagáltatunk. A reakcióelegyet vízbe öntjük, és a vizes fázist Diaion HP20SS gyantaoszlopra visszük fel. Az oszlopot növekvő meny- 35

nyiségű acetonitrüt tartalmazó vizes acetonitrülel eluáljuk, és a megfelelő eluátumfrakciókat fagyasztva szárítjuk.

NMR-spektrum vonalai (”A” oldószer): 1,45 (széless, 6H), 3.42 (d, 1H), 3,54 (d, 1H), 3,68 (d, 1H), 40

3,83 (d, 1H), 3,92 (s, 2H), 5,03 (d, 1H), 5,75 (d, 1H),

6,76 (s,lH), 6,93 (s,lH).

19. A 3-(2-fluor-l-trifenil-metil-imidazol-4-ilmetU)-amino-metil-7-[2-(2-amino-tiazol-4-il)-2- (/ZM-karboxi-l-metü-etoxi-imino)-acetamido]- 45

81

cef-3-em-4-karbonsavat a 13. megjegyzésben leírt módon állítjuk elő 3-(amino-metil)-7-[2-(2-aminotiazol-4-ü)-2-(/Z/-1 -karboxi-1 -metü-etoxi-imino) -acetamido]-cef-3-em-4-karbonsavból és 2-fluor- 4-formü-l-(trifenU-metü)-imidazolból. NMR- spektrum vonalai (”A” oldószer): 1,44 (s, 3H), 1,46 (s, 3H), 3,32 (d, 1H), 3,4 (d, 1H), 3,58 (d, 1H), 3,75 (d, 1H), 3,92 (s, 2H), 5,0 (d, 1H), 5,71 (d, 1H), 6,75 (s, 1H), 6,8 (s, 1H), 7,13 (d, 6H), 7,43 (m, 9H).

20. A11. megjegyzésben leírtak szerint járunk el, de 3-(pirid-3-il-metU)-amino-metU-7-[2-(2-amino-tiazol-4-ü)-2-(/Z/-l-karboxi-l-metil-etoxi-imi no)-acetamido]-cef-3-em-4-karbonsavból indulunkki.

21. NMR-spektrum vonalai (”A” oldószer): 1,42 (s, 6H), 3,35 (széles d, 1H), 3,54 (széles d, 1H), 4,04 (s, 3H), 5,02 (d, 1H), 5,05-5,55 (m, 4H), 5,74 (d, 1H),

6,72 (s. 1H), 7,35 (m, 1H), 7,79 (széles d, 1H), 7,92 (m, 2H), 8,48 (széless, 1H), 8,93 (s, 1H).

22. A 3-(pirid-3-U-metU)-amino-metü-7-[2-(2- amino-tiazol-4-U)-2-(/Z/-l-karboxi-l-metil-etoxi -imino)-acetamido]-cef-3-em-4-karbonsavat a 3. megjegyzésben leírtak szerint állítjuk elő, de aldehidként 3-formü-piridint használunk fel. NMR- spektrum vonalai (”A” oldószer): 1,4 (s, 3H), 1,44 (s, 3H), 3,39 (d, 1H), 3,48 (d, 1H), 3,65 (d, 1H), 3,73 (d, 1H), 4,12 (s, 2H), 5,02 (d, 1H), 5,76 (d, 1H), 6,76 (s, 1H), 7,38 (m, 1H), 7,87 (d, 1H), 8,54 (széles s. 1H), 8,62 (s, 1H).

229-233. példa

0,82 mmól 3-(amino-metü)-cef-3-em-4-karbonsav-származék és 1,8 mmól trietü-amin 10 ml dimetil-formamiddal készített szuszpenziójához keverés közben, 25 °C-on 0,84 mmól 6-klór-1,2,4-triazolo[4,3-b]piridazinium-jodid-származékot adunk. Az elegyet éjszakán át keverjük, majd 100 ml vízbe öntjük, jégecettel pH- 3,5-re savanyítjuk, és az oldatot szűrjük. A szűrletet DiaionHP20P gyantaoszlopra visszük fel, és a terméket vizes acetonitrillel végzett grádiens-elucióval leoldjuk. A megfelelő eluátumfrakciókat fagyasztva szárítjuk. Ezzel az eljárással állítjuk elő a 33. táblázatban felsorolt (Iaa) általános képletű vegyületeket.

82

33. táblázat

(Iaa) általános képletű vegyületek

A példa száma

R'aa

R”aa

aa

Hozam, %

Megjegyzések

229.

2-CH3

H

H

8

1.2

230.

1-CH3

H

H

21

3,4

231.

1-CH3

Cl

H

16

5,6

232.

I-CH3

H-CH2CH3

12

7,8,4

233.

(láb) képletű vegyület

9,10,11

Megjegyzések a 33. táblázathoz:

1. NMR-spektrum vonalai (”A” oldószer): 1,46 (széles s, 6H), 3,42 (d, 1H), 3,65 (d, 1H), 4,0-4,2 (széles s,4H), 4.3-4,5 (széless, lH),5,04(d, 1H), 5,75 (d,

1H), 6,74 (s, 1H),7,3 (d, 1H), 8,04 (d, lH),kb. 11,0 (s, 1H).

2. A triazolo-piridazinium-sót a következőképpen állítjuk elő: 6-Klór-l,2,4-triazolo[4,3-b]pirida-42