202542. lajstromszámú szabadalom • Eljárás cef-3-em-származékok és azokat tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására

HU 202542B

43

44

3.75 (m, 2H), 3,20-3,55 (AB-q, 2H), 2,20-2,60 (m,

6H), 1,05-1,30 (m,3H).

5. Kiindulási anyagként l-metü-4-(metü-tio)tieno[2,3-d]pirimidin-tetrafluor-borátot használunk fel. 5

6. NMR-spektrum vonalai ("A" oldószer): 8,86 (s, 1H), 7,93 (d, 1H), 7,80 (d, 1H), 6,74 (s, 1H), 5,79 (d, 1H), 5,11 (d, 1H), 4,74-5,39 (AB-q, 2H), 4,02 (m,

5H), 3,15-3,59 (AB-q, 2H), 2,20-2,48 (tn, 6H), 1,20-1,42 (m,3H). 10

7. Kiindulási anyagként 2,3-dihidro-7-(metiltio)-tiazolo[2,3-a]piridinium-tetrafluor—borátot használunk fel.

8. NMR-spektrum vonalai (”A” oldószer): 8,3

(m, 1H). 6,90-7,4 (m, 1H), 6,74 (s, 1H), 5,75 (m, 1H), 15

5,05 (m, 1H), 4,65-5,0 (AB-q, 2H), 4,50-4,65 (m,

2H), 3,75-3,95 (m, 2H), 3,55-3,75 (t, 2H), 3,0-3,55 (AB-q, 2H, 2,20-2,5 (m, 6H), 1,1 (t, 3H).

9. Kiindulási anyagként 4-klór-l-(transz-3-klóralkil)-piridinium-tozilátot (lásd a 151. példát) hasz- 20

nálunk fel, és az ,A” módszer szerint járunk el, azonban acetonitril helyett dimetil-formamidot alkalmazunk, és az elegy feldolgozása során az oldat pH-ját ecetsavval 7-re állítjuk, az elegyet vákuumban 20 'C-on szárazra pároljuk, majd a maradékot a 25

gyantaoszlopra történő felvitel előtt vízben oldjuk.

10. NMR-spektrum vonalai (”A” oldószer): 8,22 (d, 2H), 7,51 (m, 1H), 7,10 (m, 1H), 6,75 (s, 1H), 6,73 (d, 1H), 6,25 (m, 1H), 5,73 (d, 1H), 5,07 (d, 1H), 4,81

(d, 2H), 4,73,4,49 (AB-q, 2H), 3,65 (m, 2H), 3,45, 30

3,13 (AB-q, 2H), 2,36 (m, 4H), 1,86 (m, 2H), 1,12 (t.

3H).

11. Kiindulási anyagként l-(4-/dimetil-aminoszuIfonil/-benziI)-4-(metán-szuIfinü)-piridiniumtetrafluor-borátot használunk fel, amit a követke- 35 zőképpen állítunk elő:

0,005 mól 4-(dimetil-szulfamoil)-benzil-bromidot 0,005 mól 4-(metil-tio)-piridinnel elegyítünk.

Az exoterm reakció lezajlása után az elegyet éjszakán át állni hagyjuk. A terméket diklór-metánban 40 oldjuk, az oldatot 3 órán át állni hagyjuk, majd gyors keverés közben éterbe csepegtetjük. A kivált l-(4-/dimetil-szulfamoil/-benzü)-4-(metü-tio)-piridinium-bromidot ezüst-tetrafluor-boráttal reagáltatva alakítjuk a megfelelő tetrafluor-borát-só- 45

vá.

1,34 mmól így kapott piridinium-tetrafluor-borát-só és 15 ml diklór-metán elegyéhez 0 ‘C-on oldat képződéséhez szükséges mennyiségű trifluorecetsavat adunk, majd az elegyhez 1,34 mmól m- 50 klór-perbenzoesavat adunk. A reakcióelegyet 15 percig 0 'C-on, majd 4 órán át szobahőmérsékleten keverjük, ezután a terméket éter becsepegtetésével kicsapjuk. l-(4-/Dimetü-szulfamoil/-benzil)-4- (metil-szulfinü)-piridinium-tetrafluor-borátot ka- 55

punk.

12. NMR-spektrum vonalai (”A” oldószer): 8,31 (m, 2H), 7,3-7,90 (m, 6H), 7,08 (m, 1H), 6,73 (s, 1H),

5.76 (d, 1H), 5,48 (s, 2H), 5,06 (d, 1H), 4,35-4,85 (m,

2H), 3,40-3,80 (m, 2H), 3,10-3,44 (AB-q, 2H), 2,56 60

(s, 6H), 2,10-2,50 (m, 6H), 1,0-1,25 (m, 3H).

13. Lásd az 1. megjegyzést.

14. NMR-spektrum vonalai ("A” oldószer): 9,65 (s, 1H), 8,35 (d, 1H), 7,51 (d, 1H), 6,76 (s, 1H), 5,80

(d, 1H), 5,08 (d, 1H), 4,05-4,50 (AB-q, 2H), 4,17 (s, 65

3H), 3,36-3,76 (AB-q, 2H), 2,20-2,47 (m. 6H).

15. Lásd az 5. megjegyzést.

16. NMR-spektrum vonalai (”A” oldószer): 8,85 (s, 1H), 7,90 (m, 1H), 6,75 (s, 1H), 5,81 (d, 1H), 5,08 (d, 1H), 4,46-4,95 (ABpq, 2H), 4,04 (s, 3H), 3,30- 3,70 (AB-q, 2H), 2,17-2,46 (m, 6H).

A kiindulási anyagként felhasznált 3-(etil-amino-metü)-7-[2-(2-amino-tiazol-4-il)-(Z)-2-(l-kar boxi-ciklobut-l-ü-oxi-imino)-acetamido]cef-3-e m-4-karbonsavat a következőképpen állítjuk elő:

10 g (2,016xl0'2 mól) 3-(amino-metil)-7-[2-(2- amino-tiazol-4-ü)-(Z)-2-(l-karboxi-ciklobut-l-il -oxi-imino)-acetamido]-cef-3 -em-4-karbonsav és

1,0 liter metanol elegyéhez keverés közben 2,8 ml (2,016xl0"2 mól) trietü-amint csepegtetünk. Átlátszó oldat képződik. A kapott oldathoz egyetlen részletben l,266g (2,016xl0'2mól)nátrium-ciano-bórhidridet, majd 8 g aktivált 4A molekulaszitát adunk. Ezután a reakcióelegyhez 40 perc alatt, argon atmoszférában, szivattyú segítségével 1,125 ml acetaldehid 75 ml metanollal készített oldatát adjuk, és a reakció menetét nagynyomású folyadékkromatográfiás úton (adszorbens: 4 mmx30 cm méretű Spherisorb 50DS oszlop; eluálószer: 40:60:0,2 térfogatarányú metanol/víz/trifluor-ecetsav elegy; áramlási sebesség: 2 ml/perc; észlelés 270 mm-en) követjük. 1 órás reakció után az elegyet szűrjük, és a szűrletet nagy vákuumban, forgó bepárlókészülékben bepároljuk. A maradékot 100 ml vízben oldjuk, és az oldatot előzetesen 0,2%-os vizes trifluor-ecetsav-oldattal egyensúlyba hozott 3 liter HP20 gyantára visszük fel. A gyantaoszlopot 2 liter 0,2%-os vizes trifluor-ecetsav-oldattal, majd 5 liter vízzel mossuk, ezután a mosást növekvő mennyiségű acetonitrilt tartalmazó vizes acetonitril-oldattal folytatjuk. Az effluenst 2 literes frakciókba gyűjtjük. A kívánt termék 15%-os vizes acetonitril-oldattal oldódik le. A kívánt terméket tartalmazó 21 -23. frakciót egyesítjük, és forgó bepárlókészülékben, nagy vákuumban 100 ml végtérfogatra betöményítjük. Az átlátszó koncentrátumot fagyasztva szárítjuk. 3 g szilárd terméket kapunk. A további eluátumfrakciókat, amelyek kevésbé tiszta terméket tartalmaznak, egyesítjük és bepároljuk. 2 g nyers N-etüszármazékot kapunk. A kapott nyers terméket közepes nyomású folyadékkromatográfiával, 350x50 mm méretű HP20SS gyantaoszlopon kromatografáljuk (átfolyási sebesség: 49 ml/perc), és az eluátumot 250 ml-es frakciókba gyűjtjük További 1 g tiszta közbenső terméket kapunk.

NMR-spektrum vonalai (”A” oldószer): 6,75 (s, 1H), 5,75 (d, 1H), 5,05 (d. 1H), 3,25-2,85 (m, 4H. két AB-q), 2,95 (q, 2H), 2,30-2,50 (m, 6H), 1,15 (t, 3H).

116-151. példa

0,4 mmól 3-(amino-metil)-7-[2-(2-amino-tiazol-4-ü)-2-(/Z/-1 -karboxi-1 -metü-etoxi-amino)acetamido]-cef-3-em-4-karbonsav 11 ml dimetilformamid és 3 ml víz elegyével készített, 0 “C-os oldatához minimális mennyiségű vízben oldott 4,8 mmól nátrium-hidrogén-karbonátot, majd 0,4 mmól 4-klór-piridinium-p-toluol-szulfonát-sót adunk. 1 óra elteltével a reakcióelegyhez 4,8 mmól ecetsavat adunk, és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot vízben oldjuk, és az oldatot a kö-23