202542. lajstromszámú szabadalom • Eljárás cef-3-em-származékok és azokat tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására

HU 202542B

21

22

11. táblázat

(II) általános képlett! vegyületek

A példa

R5i

Hozam, %

Megjegyzések

száma

36.

(25) képletű csoport

46

1,2

37.

(27) képletű csoport

46

3,4

Megjegyzések all. táblázathoz:

1. NMR-spektrum vonalai (”B” oldószer): 1,52 (s, 9H), 3,51 (s, 2H), 4,0 (s, 5H), 4,95 (d, 1H), 5,2 (m,

2H), 5,9 (d, 1H), 7,0 (s, 1H), 7,9 (m, 1H), 8,7 (d, 1H), 15

9,1 (m,2H).

2. A kiindulási anyagot a 33. példa (2. megjegyzés) ismerteti.

3. NMR-spektrum vonalai (”B” oldószer): 1,13

(m, 3H), 1,53 (s, 6H), 3,2-3,9 (m, 4H), 4,6 (d, 1H), 20

4,8-5,3 (m, 2H), 5,6 (s, 2H), 5,85 (d, 1H), 6,9-7,6 (m,

5H), 8,4 (d, 1H), 9,0 (s, 1H).

4. A kiindulási anyagot a 27. példa (6. megjegyzés) ismerteti.

25

38. példa

A 27. példában ismertetett eljárással állítjuk elő a megfelelő 4-(metil-szulfinil)-piridiniumsó felhasználásával az (lm) képletű vegyületet.

NMR-spektrum vonalai ("B" oldószer): 1,54 (s, 30

6H), 2,5 (széles, 2H), 2,8 (széles, 2H), 3,55 (m, 2H),

4,35 (széles, 2H), 5,2 (d, 1H), 5,7 (m, 1H). 5,9 (d, 1H),

7,0 (m, 4H), 8,2 (m, 2H).

Akiindulási anyagot a következőképpen állítjuk elő: 35

4-(Metil-tio)-piridint metanolban, 20 'C-on, 12 órán át 3-bróm-l-ciano-ciklopenténnel kondenzálunk. A kapott termék NMR-spektrumának vonalai (”B” oldószer): 2,3-3,0 (m, 7H), 5,8 (széles, 1H), 6,7 (s, 1H), 7,6 (d, 2H), 8,5 (d, 2H).

A kapott terméket tetrafluor-borát-sója formájában, diklór-metán és trifluor-ecetsavelegyében 3 órán át 20 °C-on m-ldór-perbenzoésawal oxidáljuk. Az oldószert lepároljuk, a szilárd maradékot vízzel eldörzsöljük, és további tisztítás nélkül használjuk fel a reakcióban.

39-53. példa

0,2 mmól 7-acil-3-(amino-metü)-cefem-vegyület 2 ml dimetil-formamiddal készített oldatához 0,6 mmól nátrium-hidrogén-karbonát 750 ml vízzel készített oldatát adjuk, majd néhány perc elteltével 0,22 mmól kvaterner heterociklusos vegyületet adunk a reakcióelegyhez. Az elegyet 3 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd bepároljuk, és a maradékot oktadecü-szilán oszlopon, nagynyomású folyadékkromatográfiás úton tisztítjuk. A 12. táblázatban felsorolt (Ic) általános képletű vegyületeket kapjuk.

12. táblázat

(Ic) általános képletű vegyületek

A példa száma

R2c

R5c

Hozam, %

Megjegyzés

39.-CH2CH-CHCOOH

(6) képlet

36

1.2

40.-CH2CH2SOCH3

(6) képlet

32

3,4

41.-CH2CH2SO2CH3

(6) képlet

59

5,6

42.-CH2CH2SOCH3

(10) képlet

32

7,8

43.-CH2CN

(10) képlet

37

9,10

44.-CH2CN

(28) képlet

49

11,12

45.-CH2CH2F

(10) képlet

40

13,14

46.

(33) képlet

(10) képlet

37

15,16

47.

(33) képlet

(14) képlet

55

17,18

48.-CH2CH2F

(14) képlet

21

19,20

49.-CH2CF3

(29) képlet

45

21,22

50.-CH2CF3

(15) képlet

48

23,24

51.-CH2CF3

(10) képlet

31

25,26

52.

(30) képlet

(31) képlet

30

27,28

53.-CH2CH2F

(32) képlet

52

29,30

Megjegyzések a 12. táblázathoz:

1. Reakcióidő: 1 óra 40 perc.

2. NMR-spektrum vonalai (”B” oldószer): 3,35-3,85 (m, 2H), 4,3 (s, 3H), 4,1-4,5 (m, 2H), 4,8 (d, 2H), 5,2 (d, 1H), 5,9 (d, 1H), 6,1 (d, 1H), 7,05 (s, 1H),

6,8-7,2 (m, 1H), 7,8-9,1 (m, 4H).

3. Az eljárás során 3-(amino-metil)-7-[2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-(/Z/-metil-tio-etoxi-imino)-acet amido]-cef-3-em-4-karbonsavat 3 órán át 3-klór- 65 1 -metU-piridinium-jodiddal reagálta tunk. A nyers

12