202541. lajstromszámú szabadalom • Eljárás cef-3-em-származékok és azokat tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására

HU 202541B

35

XII. táblázat

36

A példa sorszáma

Kémiai eltolódások, ppm

119.

1,28 (t,3H), 2,03 (s,3H), 3,50 (m,2H), 4,00-4,50 (m,4H), 5,05 (s,2H), 5,13 (d,lH), 5,73 (d,lH), 6,87 (d,lH), 7,00 (s,lH), 7,69 (széles d,lH), 7,77 (széles s,lH)

120.

1,29 (t,3H), 3,45 (d.lH), 3,61 (d,lH), 3,84 (s,2H), 4,18 (d,lH), 4,45 (d,lH), 4,24 (d,lH), 5,16 (d,lH), 5,78 (d.lH), 6,92 (d,lH), 6,98 (s,lH, 7,72 (dd,lH), 7,82 (d,lH)

121.

1,54 (s,3H), 1,56 (s,3H), 3,48 (d, 1H), 3,61 (d, 1H), 4,19 (d, 1H), 4,43 (d,lH), 5,18 (d,lH), 5,83 (d,lH), 6,83 (d,lH), 7,07 (s,lH), 7,63 (dd.lH), 7,89 (d,lH)

122.

1,27 (t,3H), 2,26 (s,3H), 3,52 (m,2H), 380 (s,3H), 4,23 (q,2H), 4,16 (d,lH), 4,53 (d,lH), 5,14 (d,lH), 5,75 (d,lH), 7,00 (s,lH), 7,27 (d,lH), 8,12 (dd,lH), 8,42 (d,lH)

123.

1,55 (s,6H), 3,54 (m,2H), 4,18 (d,lH), 4,48 (d,lH), 5,16 (d,lH), 5,79 (d,lH) 6,97 (d,lH), 7,07 (s,lH), 8,00 (dd.lH), 7,37 (d,lH)

124.

1,53 (s,6H), 3,57 (m,2H), 4,27 (d,lH), 4,50 (d,lH), 5,16 (d,lH), 5,8 lű (d,lH), 7,08 (s,lH), 7,15 (s,lH), 7,21 (s,lH), 7,61 (s,2H), 8,14 (s,lH)

125. példa

7-(2-Tienü-acetamido)-3-(3,4-diacetoxi-benzo il-oxi-metü)-cef-3-em-4-karbonsav előállítása

2,08 g (4xl0~3 mól) 7-(2-tienü-acetamido)-3- (hidroxi-metil)-cef-3-em-4-karbonsav-difenil-me tU-észter és 5,12 g (2xl0'2 mól) 3,4-diacetoxi-benzoil-klorid 50 ml tetrahidrofuránnal készített oldatához szobahőmérsékleten 1,6 ml (2xl0~2 mól) piridint adunk. A reakcióelegyet 1,5 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A kivált piridinium-hidrokloridot kiszűrjük, és a maradékot 100 g szilikagélen kromatografáljuk. Eluálószerként 98:2 térfogatarányú diklór-metán/metanol elegyet használunk. Az eluátumot bepároljuk, és a terméket éterrel kicsapjuk. 2,1 g (71%) 7-(2-tienil-acetamido)-3- (3,4-diacetoxi-benzoil-oxi-metil)-cef-3-em-4kar bonsav-difenil-metil-észtert kapunk.

NMR spektrum vonalai (DMSO-d6/CD3COOD): 2,3 (s,6H), 3,8 (m,4H), 3,9-4,1 (m,2H), 5,2 (d,lH), 5,8 (d,lH), 7 (s,lH), 7-8 (m,16H) ppm.

100 mg (0,135xl0‘3 mól), a fentiek szerint kapott észter 1 ml trifluor-ecetsawal és 0,5 ml anizollal készített oldatát 1,5 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Az oldószereket lepároljuk, és a maradékot pentán és éter elegyével eldörzsöljük. 43 mg (56%) cím szerinti terméket kapunk.

NMR spektrum vonalai (DMSO-dö/CD3COOD/TFA-d): 2,25 (s,6H) 3,6-3,9 (m,4H), 5,2 (m,2H), 5,1 (d,lH), 5,75 (d,lH), 7 (s,lH), 6,95 (d,lH), 7,3 (dd,lH), 7,9 (d,lH) ppm.

126. példa

7-[2-(2-Amino-tiazol-4-il)-2-(/Z/-l-karboxi-l -metil-etoxi-imino)-acetamido]-3-(3,4-dihidroxi -benzoil-oxi-metü)-cef-3-em-4-karbonsav előállítása

30

35

40

45

50

55

60

65

1,8 g (2,4xl0"3 mól) 7-(2-tienil-acetamido)-3- (3,4-diacetoxi-benzoil-oxi-metil)-cef-3-em-4-kar ^ bonsav-difenil-metü-észter és 0,590 ml (7,3xl0"J mól) piridin vízmentes diklór-metáimal készített, - 20 °C-os elegyéhez 1,01 g (4,8xl0~3 mól) foszforpentakloridot adunk.

A reakcióelegyet 15 percig -20 “C-on tartjuk, majd szobahőmérsékletre hagyjuk melegedni, és 1,5 órán át keverjük. Ezután az oldatot ismét 20 °C-ra hűtjük, és 1,1 ml (l,15xl0‘2 mól) bután- 1,3-diol 10 ml diklór-metánnal készített oldatát adjuk hozzá. A reakcióelegyet 1 óra alatt szobahőmérsékletre hagyjuk melegedni, a diklór-metánt lepároljuk, és a maradékot éterrel eldörzsöljük. A kapott gumiszerű anyagot szlícium-dioxidon végzett gyorskromatografálással tisztítjuk, eluálószerként 98:2 térfogatarányú diklór-metán/metanol elegyet használunk. A kívánt terméket tartalmazó eluátumfrakciókat egyesítjük, éteres hidrogén-klorid oldatot adunk hozzá, és a kivált 7-amino-3-(3,4- diacetoxi-benzoil-metil)-cef-3-em-4-karbonsavdifenü-metil-észter-hidrokloridot kiszűrjük. 730 mg (50%) terméket kapunk.

NMR spektrum vonalai (DMSO-d6/CD3COOD/TFA-d): 2,3 (s,6H), 3,8 (m,2H), 5-5,2 (m,2H), 5,3 (s,2H), 7 (s,lH) ppm.

A hidrokloridot szobahőmérsékleten, metanolos közegben trietü-aminnal kezeljük. A megfelelő szabad bázist kapjuk.

500 mg (0,76xl0"3 mól), a fentiek szerint kapott 7-amino-3-(3,4-diacetoxi-benzoil-oxi-metil)-cef- 3-em-4-karbonsav-difenil-metil-észter, 519 mg (0,91xl0'3 mól) 2-[(Z)-l-(terc-butoxi-karbonil)-lmetil-etoxi-imino]-2-(2-tritil-amino-tiazol-4-il)ecetsavés 207 mg (0,83xl0"3 mól) EEDQ 10 ml diklór-metánnal készített oldatát 5 órán át szobahő-19