202541. lajstromszámú szabadalom • Eljárás cef-3-em-származékok és azokat tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására

HU 202541 B

mérsékleten keverjük. Az oldószert lepároljuk, és a maradékot pentánnal eldörzsöljük. A kapott szüárd anyagot 100 g szilícium-dioxidon gyorskromatografálással tisztítjuk, eluálószerként 98,5:1,5 térfogatarányú diklór-metán/metanol elegyet használunk. 860 mg (94%) 7-[2-(2-tritü-amino-tiazol-4- il)-2-(Z)-l-(terc-butoxi-karbonil)-l-metü-etoxiimino)-acetamido]-3-(3,4-diacetoxi-benzoil-oximetü)-cef-3-em-4-karbonsav-difenil-metü-észtert kapunk.

NMR spektrum vonalai (DMSO-d6/CD3COOD): 1,35 (s,9H), 1,4 (s,6H), 2,3 (s,6H), 3,6-3,8 (m,2H), 4,8-5,2 (m,2H), 5,2 (d,lH), 5,9 (d,lH), 5,9 (d,lH), 6,8 (s,lH), 7 (s,lH), 7-8 (m,28H) ppm.

480 mg (0,35xl0'3 mól), a fentiek szerint kapott terméket 2 ml trifluor-ecetsav és 0,5 ml víz elegyében oldunk, és az oldatot 2 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Az oldatot bepároljuk, a maradékot éterrel eldörzsöljük, és a szilárd anyagot kiszűrjük.

37

250 mg nyers terméket kapunk, amit 90 mg (l,06xl0~3 mól) nátrium-hidrogén-karbonátot tartalmazó 4 ml 1:1 térfogatarányú metanolMz elegyhez adunk, és az elegyet 1 órán át szobahőmérsékle- 5 ten tartjuk. Az oldószert lepároljuk, és a maradékot preparatív nagynyomású folyadékkromatográfiás úton tisztítjuk. Eluálószerként 20:80 térfogatarányú metanol/ammónium-karbonát pufferoldat elegyet használunk. 52 mg (24%) cím szerinti 10 terméket kapunk.

NMR spektrum vonalai (DMSO-d&/CD3COOD/TFA-d):l,56 (s,6H), 3,7 (m,2H), 5,1 (m,2H), 5,2 (d,lH), 5,9 (d,lH), 7,04 (s,lH), 6,8 (d,lH), 7,35 (dd,lH), 7,38 (d,lH) ppm.

15

127-131. példa

Az 1-84. példában leírt általános eljárással állítjuk elő a XHI. táblázatban felsorolt (la) általános képletű vegyületeket:

38

XIII. táblázat

(la) általános képletű vegyületek

A példa

sorszáma

R8

R4

Q

Hozam

%

127.-CMe2COOH-CH2CH3

2,3 -dihidroxi-5 -fluor-f enil-32

128.-CMe2COOH

H

2,5-difluor-3,4-dihidroxi-fenü-25

129.-CMe2COOH-CH2CH3

2,5-difluor-3,4-dihidroxi-fenü-15

130.-CH2CH3

H

2,5-difluor-3,4-dihidroxi-fenü-22

131.-CH2CH3-CH2CH3

2,5-difluor-3,4 -dihidroxi-f enil-12

A XIII. áblázatban felsorolt vegyületek 90 MHz szer-elegyben felvett NMR spektrumainak adatait

frekbencián, DMSO-d6/CD3COOD/TFA-d oldó- a XTV. táblázatban közöljük.

XIV táblázat

A példa sorszáma

Kémiai eltolódások, ppm

127.

1,0 (m,3H), 1,55 (s,6H), 3,0-3,75 (m,4H), 4,0-4,75 (m,2H), 5,15 (d,lH), 5,85 (d,lH), 6,4 (dd.lH), 6,6 (dd.lH), 7,05 (s,lH)

128.

1,55 (s,6H), 3,6 (m,2H), 4,3 (dd,2H), 5,15 (d,lH), 5,8 (d,lH), 6,75-7,25 (m,2H)

129.

1,0 (m,3H), 1,55 (s,6H), 3,0-3,6 (m,4H), 4,0-4,75 (m,2H), 5,25 (d,lH), 5,85 (d,lH), 6,65 (dd,lH), 7,05 (s,lH)

130.

1,25 (t,3H), 3,6 (m,2H), 4,0-4,6 (m,4H), 5,2 (d,lH), 5,75 (d,lH), 7,0 (m,2H)

131.

0,75-1,5 (m,6H), 2,9-3,8 (m,4H), 4,0-4,75 (m,4H), 5,15 (d,lH), 5,75 (d,lH), 6,7 (dd,lH), 7,0 (s,lH)

A kiindulási anyagok előállítása I. Cefem-vegyületek előállítása 60

A kiindulási anyagokként felhasznált cefem-vegyületeket a 127 992. és 164 944. sz. közzétett európai szabadalmi bejelentésekben leírt általános módszerekkel állíthatjuk elő. Az 1-131. példákban felhasznált kiindulási anyagokat a 164 944. sz. közzé- 65

tett európai szabadalmi bejelentés ismerteti.

II. Karbonil-kloridok (az 1-84. és 119-124. példában felhasznált reagensek) előállítása A 3-amino-metil-cefem-vegyületekkel reagáltatandó karbonil-kloridokat ismert módszerekkel állíthatjuk elő. Az előállításmódok közül példaként a következőket soroljuk fel:

20