202540. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új cefem-származékok és azokat tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
HU 202540B és az elegyet csökkentett nyomáson lepároljuk, majd a maradékot 81 diizopropil-éterrel triturálva 689,1 g 2-ciano-2-(l-etoxi-karbonil-l-metü-etoxiimino)-acetamidin-acetátot kapunk. IR-spektrum (nujol): 1750,1670 cm'1. NMR-spektrum (CDC13, delta): 1,26 (t, J=7Hz, 3H), 1,67 (s, 6H), 2,00 (s, 3H), 4,23 (q, J-7Hz, 2H), 8,73 (széles s,2H). 12. kiindulási példa 685 g 2-ciano-2-(l-etoxi-karbonü-l-metü-etoxi-imino)-acetamidin-acetát 6,85 1 metanollal készített oldatához -13 és -15 'C közötti hőmérsékleten, 20 perc alatt 557 g trietil-amint adunk, majd az elegyhez ugyanezen a hőmérsékleten és ugyanennyi idő alatt 344 g brómot adagolunk. Az oldatot 15 percen ái -13 és -15 “C közötti hőmérsékleten keverjük, majd az oldathoz ugyanezen a hőmérsékleten 685 ml N,N-dimetil-formamidot adunk. Ezt követően 30 perc alatt -13 és -15 °C közötti hőmérsékleten 209 g kálium-tiocianát 2,091 metanollal készített oldatát adjuk hozzá. Az elegyet -5 és 0 'C közötti hőmérsékleten 1 órán át keverjük, majd az oldatot 5-10 'C hőmérsékletű hideg vízbe öntjük, és 1 órán át jéggel történő hűtés közben keverjük. A kapott csapadékot szűréssel elválasztjuk, hidegvízzel mossuk és szárítjuk, ily módon 390 mg 2-(5-amino-1.2.4- triadiazol-3 -U)-2-( 1 -etoxi-karbonü-1 -metil -etoxi-imino)-acetonitrílt kapunk. IR-spektrum (nujol): 3470, 3280, 3140, 1730, 1625.1540 cm'1. NMR-spektrum (CDCI3, delta): 1,25 (t, J«7Hz, 3H), 1,67 (s, 6H), 4,23 (q, J=7Hz, 2H), 7,86 (széles s, 2H). 13. kiindulási példa 8,4 g 2-(5-amino-l,2,4-tiadiazol-3-ü)-2-(l-etoxi-karbonü-l-metil-etoxi-imino)-acetonitrüt 2 n nátrium-hidroxiddal készített oldatát 60-65 ”C hőmérsékleten 6 órán át keverjük, majd pH-értékét 6 n sósavval jéghűtés közben 4,2-re állítjuk, és 100 ml etü-acetáttal mossuk. A vizes oldathoz 120 ml tetrahidro-furánt adunk, és az oldat pH-értékét 6 n sósavval jéghűtés közben 1,0 értékre állítjuk, és nátrium-kloriddal telítjük. Az elválasztott szerves fázist csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot 90 ml telített, vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldatban oldjuk, és 200 mg aktívszenet adunk hozzá. Az oldhatatlan anyagot és az aktivált szenet szűréssel elválasztjuk, az oldat pH-értékét 6 n sósavval jéggel történő hűtés közben 1,0 értékre állítjuk, majd a kapott csapadékot szűréssel elválasztjuk, hideg vízzel mossuk, és szárítás után 6,96 g nyersterméket kapunk A nyersterméket 111 ml propü-alkoholból átkristályosítva 4,70 g (Z)-2-(5-amino-1.2.4- tiadiazol-3-il)-2-(l-karboxi-l-metil-etoxiimino)-ecetsavat kapunk. IR-spektrum (nujol): 3430, 3280, 3130, 1740, 1680.1635.1540 cm'1. NMR-spektrum (DMSO-dó, delta): 1,46 (s, 6H), 8,23 (széles s,2H). 14. kiindulási példa 17,8 g (Z)-2-(5-amino-l,2,4-tiadiazol-3-ü)-2- (1 -tercier-butoxi-karbonü-1 -metil-etoxi-imino)-17 ecetsav és 18 ml anizol 36 ml trifluor-ecetsawal készített oldatát 4 órán át szobahőmérsékleten keverjük Ezután a reakcióelegyet csökkentett nyomáson bepároljuk, és pH-értékét vizes nátrium-hidrogénkarbonát-oldat hozzáadásával 6,0-ra állítjuk A vizes oldatot etil-acetáttal mossuk, pH-értékét 6 n sósavval 3,8-ra állítjuk, majd etil-acetáttal mossuk A vizes fázist elválasztjuk, és pH-ját 6 n sósav hozzáadásával 1,0-ra állítjuk Az elegyet 10 percen át keverjük, a kapott csapadékot szűréssel elválasztjuk, s ily módon 13,0 g (Z)-2-(5-amino-l,2,4-tiadiazol-3- ü)-2-(l -karboxi-1 -metü-etoxi-imino)-ecetsavat kapunk 15. kiindulási példa 2,74 g (Z)-2-(5-amino-l,2,4-tiadiazol-3-il)-2- (l-karboxi-l-metü-etoxi-imino)-ecetsav 45 ml N,N-dimetil-acetamiddal készített oldatához 1,15 g metán-szulfonil-kloridot és 1,20 g káliumhidrogén-karbonátot adunk jégfürdőn történő hűtés közben. Az elegyet 2,5 órán át 5 °C hőmérsékleten keverjük, majd 200 ml víz, 200 ml etil-acetát és 6 ml 1 n sósav hűtött elegyébe öntjük. Az elegyet 5 percen át jégfürdőn történő hűtés közben keverjük, majd a szerves fázist elválasztjuk, kétszer 200-200 ml hideg vízzel, majd hideg, telített nátrium-kloridoldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk A maradékhoz toluolt adunk, ezután metüén-kloridot adagolunk, és az elegyet lOpercen át jégfürdőn hűtjük A kivált kristályokat szűréssel elválasztjuk, metüén-kloriddal mossuk és levegőn szárítjuk, Qy módon 1,1 g metánszulfonil-(Z)-2-(5-amino-l,2,4-tiadiazol-3-il)-2. (1 -karboxi-1 -metü-etoxi-imino)-acetátot kapunk. 9. példa 0,42 g 7ß-amino-3-(3-amino-2-metü-l-piraz0- lió)-metil-3-cefem-4-karboxilát-trihidroklorid, 2,5 g N-(trimetil-szilil)-acetamid és tetrahidro-furán elegyét 1 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Az elegyhez szobahőmérsékleten 350 mg metánszulfonü-(Z)-2-(5-amino-l,2,4-tiadiazol-3-ü)-2- (l-karboxi-l-metil-etoxi-imino)-acetátot adunk, és 2 órán át ugyanezen a hőmérsékleten keverjük Az elegyet 50 ml diizopropil-éterbe öntjük, és a csapadékot szűréssel elválasztjuk, 50 ml vízben oldjuk, pH-értékét vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldat hozzáadásával 2,0-ra állítjuk, majd etil-acetáttal mossuk, és a vizes fázisban levő etil-acetátot lepároljuk A vizes fázist oszlop-kromatográfiának vetjük alá Diaion HP-20 makropórusos, nem-ionos, adszorpciós gyantán, és az eluciót 30%-os, vizes metanol-oldattal végezzük A kívánt terméket tartalmazó frakciókból lepároljuk a metU-alkoholt, és a maradékot liofilizálva 330 mg 7ß-[2-(5-amino-1,2,4-tiadiazol-3-il)-2-(l -karboxi-1 -metü-etoxiimino)-acetamido]-3-(3-amino-2-metil-l-pirazól ió)-metil-3-cefem-4-karboxilátot (szín-izomer) kapunk. IR-spektrum (nujol): 3325, 1770, 1650, 1630, 1590 cm'1. NMR-spektrum (D2O, delta): 1,52 (6H, s), 3,19 és 3,37 (2H, ABq, J-l 8Hz), 3,66 (3H, s), 4,97 és 5,25 (2H, ABq, J-15Hz), 5,20 (lH,d, J-5Hz), 5,84 (lH,d, J-5Hz), 5,91 (lH,d, J-3Hz), 7,82 (1H, d, J-3Hz). 18 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 10
