202540. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új cefem-származékok és azokat tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
HU 202540B 19 16. kiindulási példa 1 ß -amino-3-(3-amino-2-metü-1 -pirazólió)metil-3-cefem-4-karboxilát-trihidrokloridot (5 kg) 16 Ívízben oldunk. Az oldatot oszlop-kromatográfiának vetjük alá Diaion HP-20 makropórusos, nemionos, adszorpciós gyantán. A kívánt terméket vízzel eluáljuk A 30 1 eluátumhoz 1601 acetont adunk, és az elegyet szobahőmérsékleten 2 órán át keverjük. A kapott csapadékot szűréssel elválasztjuk, és üy módon 1,802 kg kristályos 7 ß-amino-3-(3-amino-2-metü-l -pirazólió)-metil-3-cefem-4-karboxilát-hidroklorid-dihi drátot kapunk. IR-spektrum (nujol): 3540, 3350, 3150, 1775, 1635,1585 cm'1. NMR-spektrum (DMSO-dó, delta): 3,6 (3H, s), 4,83 (1H, d, J-5Hz), 5,03 (1H, d, J-5Hz), 5,18 és 5,30 (2H, ABq, J-15Hz), 5,85 (1H, d, J-3Hz), 7,44 (2H, széles s), 8,08 (1H, d, J-3Hz). 10. példa 231,6 ml N,N-dimetil-formamidhoz 38,6 g 7ß[2-(5-amino-l,2,4-tiadiazol-3-il)-2-(l-karboxi-l -metü-etoxi-imino)-acetamido]-3 -(3 -aftiino-2-me tü-l-pirazólió)-metü-3-cefem-4-karboxüátot (szín-izomer) adunk szobahőmérsékleten. Az elegyet ugyanezen a hőmérsékleten 2 órán át keverjük, majd a kapott csapadékot szűréssel elválasztjuk, és így 47,3 g 7ß-[2-(5-amino-l,2,4-tiadiazol-3-U)-2- (1 -karboxi-1 -metil-etoxi-imino)-acetamido]-3 -(3 -amino-2-metü-l-pirazólió)-metü-3-cefem-4-kar boxilát (szín-izomer) bisz(N,N-dimetü-formamid)szolvá tot kapunk. IR-spektrum (nujol): 3280, 3130, 1775, 1670, 1580 cm'1. NMR-spektrum (D2O + NaHCOs, delta): 1,53 (6H, s), 2,86 (6H, s), 3,01 (6H, s), 3,10 és 3,36 (2H, ABq, J-18HZ), 3,66 (3H, s), 4,96 és 5,23 (2H, ABq, J-15Hz), 5,22 (1H, d, J-5Hz), 5,85 (1H, d, j-5Hz), 5,92 (1H, d, J-3Hz), 7,83 (1H, d, J-3Hz), 7,91 (2H, s). 11 11. példa 0,5 g 7ß-[2-(5-amino-l,2,4-tiadiazol-3-ü)-2-(lkarboxi-l-metü-etoxi-imino)-acetamido]-3-(3-a mino-2-metil-l-pirazólió)-metü-3-cefem-4-karb oxilát (szín-izomer) 1,0 ml 2 mólos, vizes kénsavval készített oldatához etanolt adunk. Az oldatot 1,0 órán át keverjük, majd a kristályokat szűréssel elválasztjuk, víz és etanol 1:5 arányú elegyével mossuk, majd etanolos mosást végzünk, és a kapott anyagot foszfor-pentoxid felett szárítva 480 mg 7ß-[2-(5- amino-1,2,4-tiadiazoí-3 -il)-2-( 1 -karboxi-1 -metiletoxi-imino)-acetamido]-3-(3-amino-2-metil-lpirazólió)-metü-3-cefem-4-karboxilát (szín-izomer) kénsavas sót kapunk. Op.: 194-197 *C. IR-spektrum (nujol): 3320, 3200, 3060, 1770, 1720,1655,1590,1545 cm'1 NMR-spektrum (D2O, delta): 1,50 (6H, s), 3,33, 3,13 (2H, ABq, J-18Hz), 3,65 (3H, s), 5,20 (1H, d, J~5Hz), 5,22,4,98 (2H, ABq, J-14Hz), 5,83 (1H, d. J-5Hz), 5,92 (1H, d, J-3Hz), 7,80 (1H, d, J-3Hz). 17. kiindulási példa 105,15 g szulfuril-klorid 1500 ml metüén-kloriddal készített oldatához -20 ”C hőmérsékleten 279 g trifenü-foszfit 300 ml metilén-kloriddal készített oldatát adjuk, és az elegyet 30 percen át -20 és -30 *C közötti hőmérsékleten keverjük. Ezután az elegyhez 300 g benzhidrü-7 ß-(2-hidroxi-benzilidén-amino)-3-hidroxi-metü-3-cefem-4-karboxilá tot adunk -20 és -30 *C közötti hőmérsékleten. Az elegyet 30 percen át ugyanezen a hőmérsékleten keverjük, majd 7,51 etil-acetát és 2,416,5%-os, vizes kálium-karbonát-oldat elegyébe öntjük. A szerves fázist elválasztjuk, 300 ml nátrium-klorid-oldattal mossuk, majd 500 ml térfogatúra pároljuk be 30 °C hőmérsékleten. A tömény oldathoz 300 ml N,N-dimetil-formamidot, 187,5 g 5-formamido-l-metüpirazolt és 119,4 g kálium-jodidot adunk, és az elegyet 22 órán át 31 -34 ’C hőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyet 600 ml acetonnal hígítjuk, és a híg oldatot 20-25 *C hőmérsékleten 6,01 izopropü-alkohol és 6,0 1 diizopropil-éter elegyébe csepegtetjük. A kapott csapadékot szűréssel elválasztjuk, és vákuumban történő szárítás után 514,8 g benzhidrü-7 ß- (2-hidroxi-benzüidén-amino)-3-(3-formamido-2-metü-l-pirazólió)-metü-3-cefem-4-karboxüát-jodidot kapunk. IR-spektrum (nujol): 1790, 1725, 1630, 1590, 1230,1110 cm'1. NMR-spektrum (DMSO-dó, delta): 3,60 (2H, széles s), 3,75 (3H, s), 5,50 (2H, széles s), 5,33 (1H, d, J-6Hz), 5,90 (1H, d, J-(6Hz), 6,60-7,60 (15H, m), 8,33-8,60 (3H, m), 8,90 (1H, s), 12,00 (1H, m). 18. kiindulási példa 170 g benhidrü-7ß-(2-hidroxi-benzilid6n-amino-3-(3-formamido-2-metü-l-pirazólió)-metü-3 -cefem-4-karboxüát-jodid metilén-kloriddal és hangyasavval készített oldatához 24,65 g 35%-os sósavat adunk Az elegyet 3 órán át 25-30 *C hőmérsékleten keverjük, majd 1700ml aceton és 3400 ml etü-acetát elegyébe csepegtetjük A kapott csapadékot szűréssel elválasztjuk, és vákuumban szárítjuk, üy módon 86,7 g 7ß-amino-3-(3-formamido-2-metil-l-pirazólió)-metü-3-cefem-4-karboxi lát-hidrokloridot kapunk. IR-spektrum (nujol): 1800, 1720, 1650, 1590 cm'1. NMR-spektrum (DMSO-dó, delta): 3,55 (2H, széles s), 4,03 (3H, s), 5,30 (2H, széles s), 5,33 (2H, széles s), 5,33 (2H, széles s), 6,80-7,60 (2H, m), 8,60 (1H, széles s). 19. kiindulási példa 510 g benzhidril-7ß-(2-hidroxi-benzüid6n-amino)-3-(3-formamido-2-metil-1-pirazólió)-metü-3 -cefem-4-karboxüát-jodid 1275 ml metüén-kloriddal és 1275 ml hangyasavval készített oldatához 20- 25 *C hőmérsékleten 145 g 35%-os sósavat adunk. Az elegyet 1 órán át 20-25 °C hőmérsékleten keverjük, majd ugyanezen a hőmérsékleten 1020 ml aceton és 2040 ml etü-acetát elegyébe csepegtetjük A kapott csapadékot szűréssel elválasztjuk, és vákuumban szárítjuk, ily módon 255,9 g 7 ß-amino-3-(3- amino-2-metü-l-pirazólió)-metü-3-cefem-4-kar boxilát-hidrokloridból álló elegyet kapunk. A 20 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 11
