202540. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új cefem-származékok és azokat tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
HU 202540B karboxi-l-metil-etoxi-imino)-acetamido]-3-(2-m etíl-3-ureido-l-pirazólió)-metil-3-cefem-4-karbo xilát (szín-izomer). IR-spektrum (nujol): 3300 (széless), 1770,1680, 1570 cm'1. 7. példa 7 ml trifluor-ecetsavat adunk cseppenként 3,3 g 7ß- [2-(5-amino-l,2,4-tiadiazol-3-ü)-2-(l-tercierbutoxi-karbonil-1 -metil-etoxi-imino)-acetamido] -3-(3-amino-2-metü-l-pÍrazólió)-metü-3-cefem-4-karboxilát-trihidroklorid és 3,5 ml anizol 10 ml metilén-kloriddal készített szuszpenziójához szobahőmérsékleten. Az elegyet ugyanezen a hőmérsékleten 4 órán át keverjük, majd 300 ml diizopropü-éterbe öntjük, és a kapott csapadékot szűréssel elválasztjuk. A csapadékot 100 ml vízben oldjuk, és az oldat pH-értékét 5%-os, vizes nátrium-hidrogénkarbonát-oldattal 2-re állítjuk. A vizes oldatot oszlop-kromatográfiának vetjük alá, Diaion HP-20 makropórusos, nem-ionos, adszorpciós gyantán. A kívánt terméket 5%-os, vizes izopropü-alkohol-oldattal eluál juk, majd liofüizálás után 515 mg 7 ß-[2- (5-amino-l,2,4-tiadiazol-3-ü)-2-(l-karboxi-l-me tU-etoxi-imino)-acetamido]-3-(3-amino-2-metü- 1 -pirazólió)-metü-3-cefem-4-karboxiot (szín-izomer) kapunk. IR-spektrum (nujol): 3325, 1770, 1650, 1630, 1590 cm'1. NMR-spektrum (D2O, delta): 1,52 (6H, s), 3,19 és 3,37 (2H, ABq, J-18Hz), 3,66 (3H, s), 4,97 és 5,25 (2H, ABq, J-15Hz), 5,20 (1H, d, J-5Hz), 5,84 (1H, d, J-5Iíz), 5,91 (1H, d, J-3Hz), 7,82 (1H, d, j=3Hz). 8. példa A 7. példában leírtakhoz hasonló módon eljárva az alábbi vegyületeket állítjuk elő: (1) 7ß-[2-(5-amino-l,2,4-tiadiazol-3-il)-2-(lkarboxi-l-metü-etoxi-imino)-acetamido]-3-(3-a mino-2,4-dimetü-1 -pirazólió)-metil-3 -cefem-4- karboxilát (szín-izomer). IR-spektrum (nujol): 3320, 3180, 1760, 1650, 1595 cm'1. NMR-spektrum (D2O, delta): 1,60 (6H, s), 1,96 (3H, s), 3,10 és 3,37 (2H, ABq, J-l 8Hz), 3,68 (3H, s), 4,92 és 5,23 (2H, ABq, J=15Hz), 5,22 (1H, d, J=5Hz), 5,86 (1H, d, J-5Hz), 7,68 (1H, s). (2) 7ß-[2-(5-amino-l,2,4-tiadiazol-3-il)-2-karboxí-imino-acetamido]-3-(4-formamido-2-metü-1 -pirazólió)-metü-3 -cefem-4-karboxilát (szín-izomer). IR-spektrum (nujol): 3300, 1765, 1665, 1605 cm'1. (3) 7ß-[2-(5-amino-l ,2,4-tiadiazol-3-il)-2-karboxi-metoxi-imino-acetamido]-3-(3-formamido- 2-metü-l-pirazólió)-metü-3-cefem-4-karboxilát (szín-izomer). IR-spektrum (nujol): 3300, 1760, 1660, 1580 cm'1. (4) 7ß-[2-(5-amino- i ,2,4-tiadiazol-3-ií)-2-karboxi-metoxi-imino-acetamido]-3-(3-formamido-2,4-dímetil-l-pírazólió)-metü-3-cefem-4-karboxi iát (szín-izomer). IR-spektrum (nujol): 3300, 1765, 1660, 1600 cm'1. 15 (5) 7ß-[2-(5-amino-l,2,4-tiadiazol-3-il)-2-karboxi-metoxi-imino-acetamido]-3-(3-amino-2-me tü-l-pirazólió)-metil-3-cefem-4-karboxilát (színizomer). IR-spektrum (nujol): 3300, 1760, 1660, 1590 cm'1. (5) 7ß-[2-(5-amino-l,2,4-tiadiazol-3-ü)-2-karboxi-metoxi-imino-acetamido]-3-(3-amino-2,4- dimetil-l-pirazólió)-metil-3-cefem-4-karboxilát (szín-izomer). IR-spektrum (nujol): 3350, 1770, 1660, 1600 cm'1. (7) 7ß-[2-(5-amino-l,2,4-tiadiazol-3-ü)-2-(lkarboxi-l-metil-etoxi-imino)-acetamido]-3-(2- metü-3-formamido-l-pirazólió)-metil-3-cefem-4 -karboxilát (szín-izomer). IR-spektrum (nujol): 3200-3300, 1760, 1580 cm'1. (8) 7ß-[2-(5-amino-l,2,4-tiadiazol-3-ü)-2-(lkarboxi-l-metil-etoxi-imino)-acetamido]-3-(3-a mino-2-(2-hidroxi-etü)-l-pirazólió)-metü-3-cefem-4-karboxilát (szín-izomer). IR-spektrum (nujol): 3300,1765,1640 cm'1. (9) 7ß-[2-(5-amino-l,2,4-tiadiazol-3-ü)-2-(lkarboxi-l-metil-etoxi-imino)-acetamido]-3-(3-a mino-2-metil-l-pirazólió)-metil-3-cefem-4-karboxilát (szín-izomer). IR-spektrum (nujol): 3300,1775,1670 cm'1. (10) 7ß-[2-(5-amino-l,2,4-tiadiazol-3-U)-(lkarboxi-l-metü-etoxi-imino)-acetamido]-3-(2-a mino-3-ureido-1 -pÍrazólió)-metü-3 -cefem-4-kar boxilát (szín-izomer). IR-spektrum (nujol): 3300 (széles s), 1770,1680, 1570 cm'1. 10. kiindulási példa 300 gmalonitril és 54,6 g ecetsav 2,11 acetonitrülel készített oldatához 60-65 ”C hőmérsékleten 313 g nátrium-nitritet adunk. Az elegyet ugyanezen a hőmérsékleten 1 órán át keverjük, majd 797 g etü- 2-bróm-2-metü-propanoátot adunk hozzá 65 'C hőmérsékleten. Az elegyet 5 órán át visszafolyatás közben forraljuk, majd szobahőmérsékletre hűtjük, és egy éjszakán át állni hagyjuk. A kapott elegyet 4,21 víz és 4,21 diizopropü-éter elegyébe öntjük. Az elválasztott szerves fázist vízzel mossuk, majd tömény só-oldatos mosást végzünk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk, és csökkentett nyomáson bepárolva 860 g 2-(l-etoxi-karbonil-l-metüetoxi-imino)-propán-dinitrilt kapunk. IR-spektrum (nujol): 3000,2250,1750 cm"1. NMR-spektrum (CDCI3, delta): 1,30 (t, J-7Hz, 3H), 1,69 (s, 6H), 4,25 (q, J-7Hz, 2H). 11. kiindulási példa 1258 g ammónium-acetát 8,54 1 metanollal készített oldatához 854 g 2-(l-etoxi-karbonü-l-metil-etoxi-imino)-propán-dinitrüt és 568 ml vizes, 28%-os ammónia-oldatot adunk. Az elegyet 20 °C hőmérsékleten 15 órán át keverjük, a metanolt csökkentett nyomáson lepároljuk. A maradékot 81 víz és 81 tetrahidro-f urán elegyében oldjuk. A vizes fázist nátrium-kloriddal telítjük, majd a szerves fázist elválasztjuk, és vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk. Az oldathoz 368 g ecetsavat adunk, 16 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 9
