202540. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új cefem-származékok és azokat tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
HU 202540B 5,20 g 7ß-[2-(5-amino-l,2,4-tiadiazol-3-il)-2-karboxi-metoxi-imino-acetamido]-3-(3-amino-2-me til-l-pirazólió)-metil-3-cefem-4-karboxilátot (szín-izomer) kapunk. IR-spektrum (nujol): 3300, 1760, 1660, 1590 cm'1. NMR-spektrum (D2O, delta): 3,06 és 3,33 (2H, ABq, J-18HZ), 3,63 (3H,s),4,60 (2H,s), 4,93 és 5,21 (2H, ABq, J-15Hz), 5,16(lH,d,J -5Hz), 5,8 3 (1H, d, J=5Hz), 5,88 (1H, d, J=3Hz), 7,78 (1H, d, J-3Hz). 4. példa I, 0 g 7ß-amino-3-(3-amino-2,4-dimetü-l-pirazólió)-metil-3-cefem-4-karboxilát-trihidroklorid és 3,03 g N-(trimetil-szilil)-acetamid 20 ml tetrahidro-furánnal készített oldatához 0,68 g metánszulfonü-(Z)-2-(5-amino-l,2,4-tiadiazol-3-U)-2- karboxi-metoxi-imino-acetátot adunk szobahőmérsékleten. Az elegyet 1 órán át ugyanezen a hőmérsékleten keverjük, majd 300 ml dietil-éterbe öntjük, és a kapott csapadékot szűréssel elválasztjuk. A csapadékot vízben oldjuk, és az oldat pH-ját vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal 2,0 értékre állítjuk. Az oldatot oszlop-kromatográfiának vetjük alá, Diaion H-20 makropórusos, nem-ionos, adszorpciós gyantán. A kívánt terméket 5%-os izopropü-alkohol-oldattal aluáljuk, majd liof ilizálás után 0,165 g 7ß-[2-(5-amino-l,2,4-tiadiazol-3-ü)-2-karboximetoxi-imino-acetamido]-3-(3-formamido-2,4-di metü-l-pirazólió)-metil-3-cefem-4-karboxilátot (szín-izomer) kapunk. IR-spektrum (nujol): 3350, 1770, 1660, 1600 cm'1. NMR-spektrum (D2O, delta): 1,93 (3H, s), 3,06 és 3,30 (2H, ABq, J-18HZ), 3,64 (3H,s), 4,67 (2H,s), 4,88 és 5,19 (2H, QBq, J-15Hz), 5,18 (1H, d, J=5Hz), 5,84 (1H, d, J-5Hz), 7,66 (1H, s). 9. kiindulási példa II, 1 g foszfor-pentaklorid 167,8 ml metüén-kloriddal készített oldatához 16,78 g (Z)-2-(5-amino-1.2.4- tiadiazol-3-ü)-2-(l-tercier-butoxi-karbonü -l-metU-etoxi-imino)-ecetsavat adunk -20 °C hőmérsékleten. A kapott elegyet -20 ‘C és -10 °C közötti hőmérsékleten 1,5 órán át keverjük, majd -20 °C és -10 °C közötti hőmérsékleten 671,2 ml diizopropü-étert csepegtetünk hozzá, az elegyet ezután jéghűtés közben 1 órán át keverjük, majd a kapott csapadékot szűréssel elválasztjuk. íly módon 14,8 g (Z)-2-(5-amino-l,2,4-tiadiazol-3-il)-2-(l-tercierbutoxi-karbonü-l-metil-etoxi-imino)-acetil-klori d-hidrokloridot kapunk. IR-spektrum (nujol): 3430, 3270, 3130, 1815, 1750,1725,1640 cm'1. 5. példa 2 g 7ß-amino-3-(3-amino-2-metü-l-piraz01i0)metil-3-cefem-4-karboxilát-trihidroklorid és 6,28 g N-(trimetil-szüü)-acetamid 40 ml tetrahidro-furánnal készített oldatához 1,84 g (Z)-2-(5-amino-1.2.4- tiadiazol-3-il)-2-(l-tercier-butoxi-karbonü -l-metil-etoxi-imino)-acetil-klorid-hidrokloridot adunk, jéggel történő hűtés közben. Az elegyet 1 órán át keverjük, majd 300 ml etil-étert csepegte13 tünk hozzá, és a kapott csapadékot szűréssel elválasztjuk. íly módon 3,4 g7ß-[2-(5-amino-l,2,4-tiadiazol-3-ü)-2-( 1 -tercier-bu toxi-karbonü-1 -metüetoxi-imino)-acetamido]-3-(3-amino-2-metü-lpirazólió)-metü-3-cefem-4-karboxilát-trihidrokloridot (szín-izomer) kapunk. IR-spektrum (nujol): 3300, 1780, 1720, 1650 cm"1. NMR-spektrum (D2O, delta): 1,45 (9H, s), 1,57 (6H, s), 3,09 és 3,37 (2H, ABq, J=18Hz), 3,67 (3H, s), 4,98 és 5,27 (2H, ABq, J-15Hz), 5,21 (1H, d, J=5Hz), 5,86 (1H, d, J=5Hz), 5,92 (1H, d, J-3Hz), 7,85(lH,d,j-3Hz). 6. példa Az 1., 3., 4. és 5. példákban leírtak szerint az alábbi vegyületekct áll í t juk elő: (1) 7 ß-[2-(5-amino-l ,2,4-tiadiazol-3 -ü)-2-( 1 - tercier-bu toxi-karbonil-1 -metü-etoxi-imino)-ace tamido]-3-(3-amino-2,4-dimetü-l-pirazólió)-metil-3-cefem-4-karboxilát-trihidroklorid (szín-izomer). IR-spektrum (nujol): 3300,1780,1650 cm . NMR-spektrum (D2O, delta): 1,42 (9H, s), 1,47 (6H, s), 1,93 (3H, s), 3,32 (2H, széles s), 3,67 (3H, s), 5.18 (2H, széles s), 5,22 (1H, d, J-5Hz), 5,90 (1H, dd, J-8Hz, 5Hz), 7,90 (1H, s), 9,45 (1H, d, J-8Hz). (2) 7ß-[2-(5-amino-1,2,4-tiadiazol-3 -ü)-2-( 1 - karboxi-1 -metil-etoxi-imino)-acetamido]-3 -(3 -a mino-2,4-dimetü-l-pirazólió)-metü-3-cefem-4-k arboxilát (szín-izomer). IR-spektrum (nujol): 3320, 3180, 1760, 1650, 1595 cm'1. (3) 7ß-[2-(5-amino-l,2,4-tiadiazol-3-il)-2-(lkarboxi-1 -metil-etoxi-imino)-acetamido]-3 -(2-m et ü-3 -formamido-1 -pirazólió)-metil-3 -cefem-4- karboxilát (szín-izomer). IR-spektrum (nujol): 3200-3300, 1760. 1580 cm'1. NMR-spektrum (DMSOó, delta): 1,46 (6H, s), 3,05-3,37 (2H, m), 3,91 (3H, s), 4,90-5,57 (2H, m), 5,06 (1H, d, J-5Hz), 5,71 (1H, dd, J-5, 8Hz), 6,91 (1H, d,J-3Hz), 8,02-8,27 (2H, széles s), 8,34 (1H, d, J=3Hz), 8,56 (1H, s), 9,46 (1H, d,J-8Hz). (4) 7 ß-[2-(5-amino-1,2,4-tiadiazol-3-U)-2-( 1 - karboxi-1 -metü-ctoxi-imino)-acetamido]-3-[3-a mino-2-(2-hidroxi-etü)-l-pirazólió]-metil-3-cefem-4-karboxilát (szín-izomer). IR-spektrum (nujol): 3300,1765,1640 cm'1. NMR-spektrum (D2O, delta): 1,58 (6H, s), 3,10 és 3,43 (2H, ABq, J-18Hz), 3,78-3,97 (2H, m), 4,26-4,46 (2H, m), 5,15 (2H, széles s), 5,26 (1H, d, J=5Hz), 5,87 (1H, d, J-5Hz), 5,97 (1H, d, J-3Hz), 7,89 (1H, d, J-3Hz). (5) 7 ß-[2-(5-amino-1,2,4-tiadiazol-3-il)-2-( 1 - karboxi-l-metü-etoxi-imino)-acetamido]-3-(3-a mino-2-metü-l-pirazólió)-metil-3-cefem-4-karboxüát (szín-izomer). IR-spektrum (nujol): 3300,1775,1670 cm'1. NMR-spektrum (D2O, delta): 1,56 (6H, s), 2,31 (3H, s), 3,20 és 3,50 (2H, ABq, J-18Hz), 3,93 (3H, s), 5,23 és 5,47 (2H, ABq, J=15Hz), 5,26 (1H, d, J=5Hz), 5,88 (1H, d, J-5Hz), 6,88 (1H, d, J-3Hz), 8.19 (1H, d,J=3Hz). (6) 7 ß-[2-(5-amino-1,2,4-tiadiazol-3-ü)-2-(l -14 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 8
