202540. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új cefem-származékok és azokat tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
HU 202540B letkezett csapadékot szűréssel elválasztjuk, 40 ml diizopropü-éterrel mossuk, és csökkentett nyomáson bepárolva 61,4 g 2-ciano-2-(l-etoxi-karbonül-metü-etoxi-imino)-acetamidin-f tálsavas sót kapunk. Op.: 156-158 "C. IR-spektrum (nujol): 3380,1730,1700 cm-1. NMR-spektrum (DMSO-dó, delta): 1,20 (3H, t, J-7Hz), 1,66 (6H, s), 4,17 (2H, q, J-7Hz), 7,4-7,7 (2H, m), 7,9-8,2 (2H, m), 12,0 (5H, széles s). 26. kiindulási példa 10,0 g 2-ciano-2-(l-etoxi-karbonü-l-metU-etoxi-imino)-acetamidin-ftálsavas só 60 ml metanollal készített szuszpenziójához-15és-10“C közötti hőmérsékleten 9,01 g trietil-amint és 3,76 g brómot csepegtetünk. Az elegyet 15 percen át ugyanezen a hőmérsékletenkeverjük, majd -15 és -10 °C közötti hőmérsékleten 6,0 ml N,N-dimetil-formamidot és 2,23 g kálium-tiocianát 22,3 ml metanollal készített oldatát csepegtetjük hozzá. Az elegyet 1 órán át -5 és 0 ‘C közötti hőmérsékleten keverjük, majd az oldatot 300 ml hidegvízbe öntjük, és az elegyet 1 órán át jéggel történő hűtés közben keverjük. A kapott csapadékot szűréssel elválasztjuk, 60 ml hideg vízzel mossuk, majd csökkentett nyomáson szárítjuk, és ily módon 3,82 g 2-(5-amino-l,2,4-tiadiazol-3- ü)-2-( 1 -e toxi-karbonü-1 -metil-etoxi-imino)-acet onitrüt kapunk. IR-spektrum (nujol): 3470, 3280, 3140, 1730, 1625,1540 cm"1. 12. példa 1,4 g l-metü-5-ureido-pirazolt adunk 1,24 g 7ß[2-(5-amino-1,2,4-tiadiazol-3-ü)-2-( 1 -karboxi-1 -metü-etoxi-imino)-acetamido]-3 -klór-metiI-3 -c efem-4-karbonsav-trifluor-acetát (szín-izomer) 13 ml N,N-dimetü-formamiddaI készített oldatához, és az elegyet 4 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Ezután a reakcióelegyet 100 ml etil-acetátba öntjük. A csapadékot szűréssel elválasztjuk, és egymás után etü-acetáttal, majd diizopropil-éterrel mossuk, és a szilárd anyagot 30 ml vízben oldjuk, és az oldat pH-értékét 10%-os sósavval 2,0-ra állítjuk. Az oldatot oszlop-kromatográfiának vetjük alá Diaion HP-20 makropórusos, nem-ionos, adszorpciós gyantán, és 30%-os, vizes metü-alkohol-oldattal eluáljuk. A kívánt terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük, vákuumban bepároljuk és liofilizáljuk, ily módon 0,12 g 7ß-[2-(5-amino-l,2,4-tiadiazol-3-il)-2-(l-karboxi-l-metil-etoxi-imino)-aceta mido]-3-(2-metil-3-ureido-l-pirazólió)-metü-3- cefem-4-karboxilátot (szín izomer) kapunk. IR-spektrum (nujol): 3300 (széless), 1770,1680, 1570 cm'1. NMR-spektrum (D2O, delta): 1,53 (6H, s), 3,14, 3,44 (2H, ABq, J-18Hz), 3,70 (3H, s), 5,22 (1H, d, J-5Hz), 5,27 (2H, széles s), 5,85 (1H, d, J-5Hz), 6,75 (1H, d, J-(3Hz), 8,10 (1H, d, J=3Hz). 13. példa A 12. példában leírtak szerint eljárva az alábbi vegyületeket állítjuk elő: (1) 7ß-[2-(5-amino-l,2,4-tiadiazol-3-il)-2-karboxi-metoxi-imino-acetamido]-3-(4-formamido-23 2-metil-l-pirazólió)-metil-3-cefem-4-karboxilát (szín-izomer). IR-spektrum (nujol): 3300, 1765, 1665, 1605 cm"1. (2) 7ß-[2-(5-amino-l,2,4-tiadiazol-3-il)-2-karboxi-metoxi-immo-acetamido]-3-(3-formamido- 2-metü-l-pirazólió)-metü-3-cefem-4-karboxilát (szín-izomer). IR-spektrum (nujol): 3300, 1760, 1660, 1580 cm"1. (3) 7ß-[2-(5-amino-l ,2,4-tiadiazol-3-ü)-2-karboxi-metoxi-imino-acetamido]-3-(3-formamido-2,4-dimetü-l-pirazólió)-metil-3-cefem-4-karboxi lát (szín-izomer). IR-spektrum (nujol): 3300, 1765, 1660, 1600 cm"1. (4) 7 ß-[2-(5-amino-1,2,4-tiadiazol-3-il)-2-karboxi-metoxi-imino-acetamido]-3-(3-amino-2-me til-l -pirazólió)-metü-3-cefem-4-karboxilát (színizomer). IR-spektrum (nujol): 3300, 1760, 1660, 1590 cm'1. (5) 7ß-[2-(5-amino-l,2,4-tiadiazol-3-il)-2-karboxi-metoxi-imino-acetamido]-3-(3-amimo-2,4- dimetil-l-pirazólió)-metil-3-cefem-4-karboxilát (szín-izomer). IR-spektrum (nujol): 3350, 1770, 1660, 1600 cm"1. (6) 7ß-[2-(5-amino-l,2,4-tiadiazol-3-ü)-2-(ltercier-butoxi-karbonü-1 -metü-etoxi-imino)-ace tamido]-3-(3-amino-2-metü-l-pirazólió)-metü-3 -cefem-4-karboxilát (szín-izomer). IR-spektrum (nujol): 3300, 1780, 1720, 1650 cm'1. (7) 7 ß-[2-(5-amino-1,2,4-tiadiazol-3-U)-2-( 1 - tercier-butoxi-karbonü-l-metü-etoxi-imino)-ace tamido]-3-(3-amino-2,4-dimetü-l-pirazólió)-met il-3-cefem-4-karboxilát (szín-izomer). IR-spektrum (nujol): 3300,1780,1650 cm"1. (8) 7 ß-[2-(5-amino-1,2,4-tiadiazol-3-U)-2-( 1 - karboxi-l-metü-etoxi-imino)-acetamido]-3-(3-a mino-2-metü-l-pirazólió)-metü-3-cefem-4-karb oxilát (szín-izomer). IR-spektrum (nujol): 3325, 1770, 1650, 1630, 1590 cm'1. (9) 7ß-[2-(5-amino-l,2,4-tiadiazol-3-il)-2-(lkarboxi-l-metil-etoxi-imino)-acetamido]-3-(3-a mino-2,4-dimetil-l-pirazólió)-metil-3-cefem-4- karboxilát (szín-izomer). IR-spektrum (nujol): 3320, 3180, 1760, 1650, 1595 cm"1 (10) 7 ß-[2-(5-amino-1,2,4-tiadiazol-3-il)-2-( 1 - karboxi-l-metil-etoxi-imino)-acetamido]-3-(2-m etil-3-formamido-l-pirazólió)-metil-3-cefem-4- karboxüát (szín-izomer). IR-spektrum (nujol): 3200-3300, 1760, 1580 cm"1. (11) 7ß-[2-(5-amino-l,2,4-tiadiazol-3-il)-2-(lkarboxi-l-metü-etoxi-imino)-acetamido]-3-[3-a mino-2-(2-hidroxi-etü)-l-pirazólió]-metü-3-cefem-4-karboxilát (szín-izomer). IR-spektrum (nujol): 3300,1765,1640 cm"1. (12) 7 ß-[2-(5-amino-1,2,4-tiadiazol-3-ü)-2-( 1 - karboxi-l-metil-etoxi-imino)-acetamido]-3-(3-acetamido-2-metü-l-pirazólió)-metil-3-cefem-4-24 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 13
