202540. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új cefem-származékok és azokat tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
HU 202540B 255,9 g elegyet 1023,6 ml metanolban oldjuk, az oldathoz 66,6 g 35%-os sósavat adunk, és az elegyet 1 órán át 28-30 "C hőmérsékleten keverjük. Az oldhatatlan anyagot kiszűrjük, és 512 ml metanollal mossuk. Az egyesített szűrleteket és mosófolyadékokat 2560 ml aceton és 5120 ml etil-acetát elegyébe csepegtetjük 20-25 ”C hőmérsékleten. A kapott csapadékot szűréssel elválasztjuk és vákuumban szárítjuk, üy módon 7ß-amino-3-(3-amino-2-metü-1 -pirazólió)-metil-3-cefem-4-karboxilát-hid rokloridot kapunk. IR-spektrum (nujol): 1800, 1720, 1650, 1600, 1230 cm'1. NMR-spektrum (DMSO-d6, delta): 3,30 és 3,55 (2H, ABq, J«18Hz), 3,70 (3H, s), 5,25 (2H, széles s), 5,33 (2H, széles s), 5,93 (1H, d, J=3Hz), 8,25 (1H, d, J=3Hz). 20. kiindulási példa 52 g nátrium-cianát 400 ml vízzel készített oldatát csepegtetjük 19,4 g l-metil-5-amino-pirazol 96 ml ecetsavval és 192 ml vízzel készített oldatához, majd az elegyet szobahőmérsékleten 7 órán át keverjük. A reakcióelegyet 400 ml víz és 400 ml etüacetát elegyébe csepegtetjük. A szerves fázist elválasztjuk, telített, vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk, ily módon 14,6 g l-metü-5-ureidopirazolt kapunk. IR-spektrum (nujol): 3300 (széles s), 1735,1600 (széless) cm'1. NMR-spektrum (DMSO-dó, delta): 3,63, 3,67 (3H, d, J-2Hz), 6,10, 6,22 (1H, dd, J-2Hz), 7,28, 7,35 (1H, d,J-2Hz). 21. kiindulási példa 11,13 ml ecetsavanhidrid és 5,93 ml hangyasav elegyét szobahőmérsékleten 30 percen át keverjük. Az oldathoz jéggel történő hűtés közben 5 g 5-amino-l-(2-hidroxi-etil)-pirazolt adunk, majd az elegyet 1 órán át 30-40 *C hőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyet víz, tetrahidro-furán és etil-acetát elegyébe öntjük, és pH-értékét vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal 6-ra állítjuk. A szerves fázist elválasztjuk, és a vizes fázist tetrahidro-furán és etü-acetát elegyével háromszor extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük, vízmentes magnéziumszulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk, üy módon 5,18 g 5-formamido-l-(2-formüoxi-etil)pirazolt kapunk. IR-spektrum (nujol): 3180,1705,1660 cm’1 NMR-spektrum (DMSO-dó, delta): 4,21-4,61 (4H, m), 6,11 és 6,34 (1H, d, J-3Hz), 7,47 (1H, d, J=3Hz), 8,00 (1H, s), 8,33 (1H, s). 22. kiindulási példa A 3. kiindulási példában leírtak szerint eljárva az alábbi vegyületeket állítjuk elő: (1) benzhidrü-7ß-tercier-butoxi-karbonü-amino-3-(3-acetamido-2-metü-l-pirazólió)-metil-3- cefem-4-karboxilát-jodid. IR-spektrum (nujol): 1780,1710cm’1. NMR-spektrum (DMSO-dó, delta): 1,44 (9H, s), 2,25 (3H, s), 3,34 (2H, széles s), 3,74 (3H, s), 5,16 (1H, d, J=5Hz), 5,38 (2H, széles s), 5,63 (1H, dd, J-8, 21 5Hz), 6,93 (1H, d, J-3Hz), 6,94 (1H, s), 7,15-7,55 (10H, m), 7,97 (1H, d, J=8Hz), 8,25 (1H, d, J-3Hz), ll,13(lH,s). (2) benzhidril-7ß-tercier-butoxi-karbonü-amino-3-[3-formamido-2-(2-formüoxi-etü)-l-pirazól ió]-metil-3-cefem-4-karboxilát-jodid. IR-spektrum (nujol): 1780,1720 cm'1. NMR-spektrum (DMSO-dö, delta): 1,49 (9H, s), 3,43 (2H, széles s), 4,14-4,38 (2H, m), 4,52-4,73 (2H, m), 5,15 (1H, d, J-5Hz), 5,40 (2H, széles s), 5,67 (1H, dd, J-5,8 Hz), 6,88 (1H, s), 7,02 (1H, d, J-3Hz), 7,18-7,52 (10Hz, m), 7,94 (1H, d, J-8Hz), 7,99 (1H, s), 8,27 (1H, d, J=3Hz), 8,51 (1H, széles s). 23. kiindulási példa Az 5. példában leírtak szerint eljárva az alábbi vegyületeket állítjuk elő: (1) 7ß-amino-3-[3-formamido-2-(2-formüoxietil)-l-pirazólió)-metil]-3-cefem-4-karboxilát-di (trifluor-ecetsav)-só. IR-spektrum (nujol): 1780,1715,1660 cm’1. NMR-spektrum (DMSO-dó, delta): 3,53 (2H, széles s), 4,28-4,56 (2H, m), 4,78-4,99 (2H, m), 5,29 (2H, széles s), 5,53 (2H, széles s), 7,14 (1H, d, L=3Hz), 8,22 (1H, s), 8,46 (1H, d, J-3Hz), 8,63 (1H, s). (2) 7 ß-amino-3 -(3-acetamido-2-metü-1 -pirazólió)-metü-3-cefem-4-karboxilát-di-(trifluor-ecet sav)-só. IR-spektrum (nujol): 1780,1670 cm'1. NMR-spektrum (DMSO-dó, delta): 2,24 (3H, s), 3,47 (2H, széles s), 3,93 (3H, s), 5,22 (2H, s). 5,50 (2H, széles s), 6,98 (1H, d, J«3Hz), 8,35 (1H, d, J=3Hz). 24. kiindulási példa Az alábbi vegyületet a 7ß-amino-3-[3-formamido-2-(2-formiloxi-etil)-1 -pirazóIió]-metil-3 -cefem-4-karboxilát-di-(trifluor-ecetsav)-sónak a 7. kiindulási példában leírtak szerint végzett reakciójával állítjuk elő: 7ß- amino-3 -[3-amino-2-(2-hidroxi-etil)-1 -pirazólió]-metü-3-cefem-4-karboxilát-trihidroklor id. IR-spektrum (nujol): 3250, 1770, 1700, 1625 cm1. NMR-spektrum (DMSO-dó, delta): 3,43 (2H, széless), 3,52-3,88 (2H,m), 4,18-4,48 (2H,m), 5,28 (2H, széles s). 5,37 (2H, széles s), 5,97 (1H, d, J-3Hz), 8,18 (1H, d, J«3Hz). 25. kiindulási példa 13,1 g ammónium-acetát 250 ml metanollal készített oldatához 50,0 g 2-(l-etoxi-karbonü-l-metü-etoxi-imino)-propán-dinitrüt és 33,3 ml 28%-os, vizes ammónia-oldatot adunk szobahőmérsékleten. Az elegyet 15 órán át 20 ‘C hőmérsékleten keverjük, majd 33,0 g kálium-karbonátot adunk hozzá, és az oldatot csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékhoz 130 ml víz és 110 ml metÜén-klorid elegyét adjuk, az elegy pH-értékét 8,0 és 8,2 közé állítjuk, és kétszer metilén-kloriddal extraháljuk. Az extraktumhoz 20-30 °C hőmérsékleten 35,7 g ftálsavat adunk, majd 200 ml diizopropü-étcrt. Az elegyet 2 órán át ugyanezen a hőmérsékleten keverjük, a ke22 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 12
