202538. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új béta-laktám-antibiotikumok, és hatóanyagként e vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
9 HU 202 538 B 10 2. táblázat: (IVb) általános képletü vegyületekfizikai állandói Referenciapélda száma B Z Hozam (%) Olvadáspont ("C) 'H-NMR-spektrum (dő-DMSO) 5 9.-CHr(d) 96 145-150 (bomlás) 2,70 (s, 3H), 3,74 (széles s, 2H), 4,40 (m, 2H), 4,82 (s, 2H), 5,20 (d, 1H), 5,65-5,98 (m, 1H), 7,08 (s, 1H) 10.-CHr(e) 93 148-152 (bomlás) 3,74 (széles s), 4,38 (m, 2H), 4,73 (s, 2H), 5,26 (d, 1H), 5,85-6,16 (m, 1H), 6,95 (s, 1H), 9,55 (s, 1H) 11.-CH-1 ch3 (e) 95 172-176 (bomlás) 1,48 (d, 3H), 3,77 (s, 2H), 4,47 (m, 2H), 4,87 (q, 1H), 5,22 (d, 1H), 5,65-6,06 (m, 1H), 7,10 (s,lH), 9,65 (s,lH) -éterbe csepegtetjük, a kivált csapadékot szűrjük, dietil- 20 -éterrel mossuk és szárítjuk. 2,20 g cím szerinti terméket kapunk, a hozam 75,6%. ’H-N MR-spektrum (d^DMSO + D20) 6: 4,82 (s, 2H), 6,85-7,15 (m, 4H), 7,88-8,22 (d, 1H). 25 13. referenciapélda 2-(2-Amino-l ,3-tiazol-4-il)-2-[3-(3,4-dihidroxi-benzoil)-karbazoil]-metoxi-imino-ecetsav-hidrogén-klorid előállítása [(4) képletű vegyület] 6,12 g (19,4 mmól) 2-(2-amino-l,3-tiazol-4-il)-2- -karbazoil-metoxi-imino-ecetsav-terc-butil-észtert 50 ml metilén-kloridban szuszpendálunk, és a szuszpenzióhoz 20,8 g (102,3 mmól) N,0-bisz(trímetil-szilil)-acetamidot adva oldatot állítunk elő. A jéghideg oldathoz 5,467 g (21,3 mmól) 3,4-diacetoxi-benzoil-kloridot adunk és az elegyet jeges hűtés mellett 2 órán át keverjük. A kapott elegyet 800 ml dietil-éterbc öntjük és keverés közben kis mennyiségű metanolt adunk hozzá. A kivált csapadékot szűrjük, dietil-éterrel mossuk és szárítjuk. 10,2 g 2-(2-amino-l,3-tiazol-4-il)-2-[3-(3,4- -diacetoxi-benzoil)-karbazoil]-metoxi-imino-ecetsav-tenc-butil-észter-hidrogén-kloridot kapunk, a hozam 98,2%. 'H-NMR-spektrum (d«-DMSO + D20) 8: 1,54 (s, 9H), 2,28 (s, 6H), 4,82 (s, 2H), 7,10-8,00 (m,4H). 5,69 g (10,6 mmól) fenti módon előállított hidrogén-klorid-sót 100 ml metanolban oldunk, hozzáadunk 4,2 ml 25%-os vizes ammóniaoldatot és az elegyet szobahőmérsékleten 1 órán át keverjük. A kapott elegyet koncentráljuk és a maradékot 200 ml 30%-os etil-acetá- Los tetrahidrofurán-oldatban oldjuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük, majd az oldószert lcdesztilláljuk. A kapott olajos maradékot 20 ml trifluor-ecetsavban oldjuk és az oldatot szobahőmérsékleten 5 órán át keverjük. Az elegyet ezután intenzív keverés közben 400 ml dietil-étcrbe csepegtetjük, a kivált csapadékot szűrjük, dietil-éterrel mossuk és szárítjuk. 3,9 g cím szerinti terméket kapunk, trifluor-ecetsavas sója formájában. 20 ml jéghideg metanolhoz 3,1 g (20 mmól) foszfor-oxi-kloridot adunk, hozzáadunk 3,9 g fenti módon előállított trifluor-ecetsavas sót és az elegyet 10 percen át keverjük. A kapott elegyet intenzív keverés közben 400 ml dietil-éteibe csepegtetjük, a kivált csapadékot szűrjük, dietil-éterrel mossuk és szárítjuk. 3,4 g cím szerinti terméket kapunk, a hozam 74,3%. Olvadáspontja: 197-159 “C (bomlás közben). 1 H-NMR-spektrum (d^-DMSO + D20) S: 4,82 (s, 2H), 7,12-7,98 (m, 4H). 14-22. referenciapélda A 13. referenciapélda szerint eljárva állítjuk elő a 3. táblázatban ismertetett (IVc) általános képletű vegyületeket is, hidrogén-klorid-sójuk formájában. 23. referenciapélda 2-(2-Amino-l ,3 -tiazol-4-il )-2-{ 1 -[3-(3,4-dihidroxi-benzoil)-karbazoil]-etoxi-imino}-ecetsav-hidrogén-klorid előállítása [(5) képletű vegyület] 0,659 g (2 mmól) 2-(2-amino-l,3-tiazol-4-il(-2-(l-karbazoil-etoxi-imino)-ecetsav-terc-butil-észtert 10 ml metilén-kloridban szuszpendálunk, és a szuszpenzióhoz 2,5 g (12,3 mmól) N,0-bisz(trímetil-szilil)-acetamidot adva oldatot állítunk elő. A jéghideg oldathoz 0,565 g (2,2 mmól) 3,4-diacetoxi-benzoil-kloridot adunk és az elegyet jeges hűtés mellett 1,5 órán át keverjük. A kapott elegyet 150 ml dietil-éterbe öntjük és keverés közben kis mennyiségű metanolt adunk hozzá. A kivált csapadékot szűrjük, dietil-éterrel mossuk és szárítjuk. 1,05 g 2-(2-amino-l,3-tiazol-4-il)-2-{l-[3- -(3,4-diacetoxi-benzoil)-karbazoil]-etoxi-imino}-ecetsav-tcrc-butil-észter-hidrogén-kloridot kapunk, a hozam 98,0%. ’H-NMR-spektrum (de-DMSO) 8: 1,53 (széles s, 12H), 2,28 (s, 6H), 4,82 (q, 1H), 7,02-7,88 (m,4H). 1,05 g (1,96 mmól) fenti hidrogén-klorid-sót 25 ml metanolban oldunk, majd az oldathoz 0,96 ml 25%-os vizes ammóniaoldatot adunk és az elegyet szobahőmérsékleten 40 percen át keverjük. A kapott elegyet koncentráljuk, és a maradékot 100 ml 30% tetrahidrofuránt tartalmazó etil-acetátban oldjuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és az oldószert ledesztilláljuk. A kapott olajos maradékot 5 ml trifluor-ecetsavban oldjuk és az oldatot szobahőmérsékleten 2 órán át keverjük. A kapott elegyet intenzív keverés közben 100 ml dietil-éterbe csepegtetjük, és a kivált csapadékot szűrjük, dietil-éterrel mossuk és szárítjuk. 0,8 g 30 35 40 45 50 55 60 65 6
