202538. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új béta-laktám-antibiotikumok, és hatóanyagként e vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására

7

HU 202 538 B

8

for-oxi-kloridot adunk, majd az elegyhez 3,4 g (4,62 mmól) 7-[2-(2-formil-amino-1,3-tiazol4-il)-2-(3-formil-karbazoil)-metoxi-imino-acetamido]-3-acetoxi-metil-3-cefem-4-karbonsav-difenil-metil-észtert adunk, és egy órán át jeges hűtés mellett keverjük. A kapott elegyet intenzív keverés közben 400 ml dietil-éterbe csepegtetjük, és a csapadékot leszűrjük és szárítjuk. 2,91 g cím szerinti terméket kapunk, a hozam 83,7%. 'H-NMR-spektrum (d*-DMSO) 8:

1,96 (s, 3H), 3,67 (s, 2H), 4,81 (s, 2H), 5,22 (d, 1H), 5,72-6,10 (m, 1H), 6,90 (s, 1H), 7,33 (s, 10H).

2-7. referenciapélda

Az 1. referenciapélda szerint eljárva állítjuk elő az 1. táblázatban ismertetett (IVa) általános képletű vegyületeket is, di(hidrogén-klorid)-sójuk formájában.

8. referenciapélda

7-[2-(2-Amino-l ,3-tiazol-4-il)-2-karbazoil-metoxi-imino-acetamido]-3-acetoxi-metil-3-cefem-4- -karbonsav-di(hidrogén-klorid) előállítása [(2) képletű vegyület]

24 ml trifluor-ecetsav és 6 ml anizol jéghideg oldatához 2,45 g (3,25 mmól) 1. referenciapélda szerint előállított vegyületet adunk, és az elegyet jeges hűtés mellett 30 percen át keverjük. A kapott elegyet intenzív keverés mellett 500 ml dietil-éterbe csepegtetjük, és a kapott csapadékot leszűrjük és szárítjuk. 1,81 g cím szerinti terméket kapunk, a hozam 95%.

'H-NMR-spektrum (d^-DMSO) 8:

2,03 (s, 3H), 3,72 (széles s,2H),4,80 (s,2H), 5,17 (d, 1H), 5,63-6,05 (m, 1H), 7,03 (s, 1H).

9-11. referenciapélda

A 8. referenciapélda szerinti eljárással állítjuk elő a 3., 4. illetve 5. referenciapélda szerint előállított kiindulási anyagokból a 2. táblázatban ismertetett (IVb) általános képletű vegyületeket, di(hidrogén-klorid)-sójuk formájában. *

12. referenciapélda

2-(2-Amino-l ,3-tiazol-4-il)-2-[3-(3,4-dihidroxi-benzilidén)-karbazoil]-meloxi-imino-ecetsav-hidrogén-klorid előállítása [(3) képletű vegyüld]

50 ml metanolhoz 5,21 g (34 mmól) foszfor-oxi-kloridot adunk, majd az elegyhez 5,4 g (17,1 mmól) 2-(2- formil-a-mino-1,3-tiadiazol-4-il)-2-(3-formil-karbazoil)-metoxi-imino-ecetsavat adunk, és az elegyet jeges hűtés mellett 1 órán át keverjük. Az elegyet intenzív keverés közben 400 ml dietil-éterbe csepegtetjük és a kivált csapadékot szűrjük, dietil-éterrel mossuk és szárítjuk. 4,28 g 2-(2-amino-l,3-tiadiazol-4-il)-2-karbazoil-mctoxi-imino-ecetsav-di(hidrogén-klorid)-ot kapunk, a hozam 75,4%.

'H-NMR-spektrum (ds-DMSO + D20) 8:

4,82 (s, 2H), 7,14 (s, 1H).

2,325 g (7 mmól) fenti di(hidnogén-klorid)-sót 40 ml metanolban oldunk és hozzáadunk 0,97 g (7 mmól) dihidroxi-benzaldehidet, majd az elegyet szobahőmérsékleten 1 órán át keverjük.

Az elegyet intenzív keverés közben 400 ml dietil-5

10

15

20

25

30

1. táblázat: (IVa) általános képlet ä ve gyilletek fizikai állandói

Referenciapélda

száma

B

Z

Hozam

(%)

Olvadáspont CC)

'H-NMR-spektrum (d$-DMSO) 8

2.-CHz(c)

79,5

150-156

(bomlás)

3,78 (széles s, 2H), 3,82 (s, 3H), 4,12-4,41 (m, 2H), 4,65 (széles s, 2H), 5,23 (d, 1H), 5,75-6,13 (m, 1H), 6,80 (s, 1H), 7,27 (s, 10H)

3.-CH^

(d)

98,0

142-149

(bomlás)

2,65 (s, 3H), 3,80 (széles s, 2H), 4,39 (m, 2H), 4,82 (s,-2H), 5,26 (d, 1H), 5,76-6,10 (m, 1H), 6,90 (s, 1H), 7,40 (s, 10H)

4.-CHz(e)

63,5

110-118

(bomlás)

3,75 (széles s, 2H), 4,36 (m, 2H), 4,71 (s, 2H), 5,27 d, 1H), 5,83-6,17 (m, 1H), 6,94 (s, 1H), 7,38 (s, 10H), 9,50 (s, 1H)

5.-CH-1

ch3

(e)

80,8

1,45 (d, 3H), 3,75 (széles s, 2H), 4,35 (m, 2H), 4,87 (q, 1H), 5,23 (d, 1H), 5,74-6,07 (m, 1H), 6,87 (s, 1H), 7,33 (s, 10H), 9,52 (s, 1H)

6.

CHj

1

C-1

CH3

(e)

76,8

1,56 (s, 6

H), 3,78 (széles s, 2H), 4,40 (m, 2H), 5,26 (d, 1H), 5,72-6,05 (m, 1H), 6,90 (s, 1H), 7,36 (széles s, 10H), 9,56 (s, 1H)

7.-CH,H

84,2

126-130

(bomlás)

2,12 (s, sH), 3,54 (széles s, 2H), 4,88 (széles s, 2H), 5,16 (d, 1H), 5,60-5,93 (m, 1H), 6,87 (s, 1H), 7,13-7,62 (s, 10H)

5