202538. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új béta-laktám-antibiotikumok, és hatóanyagként e vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
43 HU 202 538 B 44 fürdő alkalmazása mellett további 0,5 órán át keverjük. Az elegy pH-ját 5%-os vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal közel 2-re állítjuk, és 200 ml jeges vízbe öntjük. A kivált csapadékot szűrjük, vízzel, majd dietil-éterrel mossuk és szárítjuk. A nyersterméket 30 ml 5 dimetil-formamidban oldjuk, hozzáadunk 2,5 g nátrium-2-etil-hexanoátot, és az elegyet keverjük, majd szűrjük. A szűrletet 800 ml 10% metanolt tartalmazó dietil-éterbe csepegtetjük. A kivált csapadékot leszűrjük, 10% metanolt tartalmazó dietil-éterrel, majd dietil- 10 -éterrel mossuk, és szárítjuk. A kapott terméket 100 ml vízben oldjuk. Az oldatot szűrjük, majd 400 ml HP-20- szal töltött oszlopra visszük, vízzel mossuk és 20%-os vizes metanollal eluáljuk. A kívánt terméket tartalmazó frakciókat összegyűjtjük és liofílizáljuk. 2,12 g cím sze- 15 rinti terméket kapunk, a hozam 25,68%. 'H-NMR-spektrum (d«-DMSO) 8: 1,52 (s, 3H), 1,54 (s, 3H), 4,08 (s, 1H), 4,71 (széles s, 2H), 5,48-5,72 (m, 2H), 6,81-7,58 (m, 4H). 20 95. példa 6-{2-(2-Formil-amino-l J-tiazol-4-il)-2-[3-(3,4-dihidroxi-benzilidén)-karbazoil-amino]-acetomido}- 25 -penicillánsav előállítása [(47) képletű vegyület] 300 mg 32. referenciapélda szerint előállított vegyületet 3 ml metanolban oldunk, és szobahőmérsékleten hozzáadunk 109 mg (0,787 mmól) 3,4-dihidroxi-benzaldehidet, és a reakcióelegyet a fenti hőmérsékleten 1 30 órán át keverjük. A kapott oldatot keverés közben 60 ml dietil-éterhez adjuk, és a kivált csapadékot szűrjük, majd vákuumban szárítjuk. 174 mg cím szerinti vegyületet kapunk, fehér por formájában, a hozam 57,4%. Olvadáspontja: 158 'C (bomlás közben). 35 'H-NMR-spektrum (d^DMSO) 8: 1,39 (3H, s) 1,53 (3H, s), 3,54 (1H, s), 4,8-5,9 (3H, m), 6,78 (1H, s), 7,11 (2H,m),7,41 (lH,m), 7,72 (lH,s), 8,43 (lH,s). 96. példa 6- {2-(2-Amino-l 3-tiazol-4-il)-2-[3-(3,4-dihidroxi-benzilidén)-karbazoil-amino)-acetamido}-penicillánsav-hidrogén-klorid előállítása [(48) képiéül vegyület] 3 ml metanolhoz jeges hűtés mellett 0,20 ml (2,15 mmól) foszfor-oxi-kloridot adunk, és az elegyet 5 percen át keverjük. Az elegyhez ezután 130 mg (0,225 mmól) 92. példa szerint előállított vegyületet adunk, és az elegyet a fenti hőmérsékleten 1 órán át keverjük. A kapott elegyet keverés közben 50 ml dietiléterbe csepegtetjük, a kivált csapadékot szüljük és vákuumban szárítjuk. 95 mg cím szerinti vegyületet kapunk, fehér por formájában, a hozam 72,0%. Olvadáspontja 163 *C (bomlás közben). 'H-NMR-spektrum (d«-DMSO) 8: 1,55 (6H, s), 3,72 (1H, s), 5,0-5,9 (3H, m), 6,87 (3H, m), 7,16 (1H, m), 9,75 (1H, s). 97. példa 7- {2-(2-Amino-l J-tiazol-4-il)-2-[3-(3,4-dihidroxi-benzilidén)-karbazoil-amino]-acetamido}-3-[(2-metil-1,3,4-tiadiazol-5-il)-tic-metil]-3-cefem-4-karbonsav-hidrogén-klorid előállítása [(49) képletű vegyület] 200 mg (0,317 mmól) 46. referenciapélda szerint előállított vegyület 3 ml metanollal készült oldatához 50 mg (0,362 mmól) 3,4-dihidroxi-benzaldehidet adunk, és az elegyet szobahőmérsékleten 1,5 órán át keverjük. A kapott elegyet keverés közben 70 ml dieűl-éterbe csepegtetjük, a kivált csapadékot leszűrjük és vákuumban szárítjuk. 195 mg cím szerinti vegyületet kapunk, fehér por formájában, a hozam 86%. 'H-NMR-spektrum (d^-DMSO) 8: 2,67 (3H, s), 3,65 (2H, m), 4,37 (2H, m), 5,10 (1H, m), 5,62 (2H, m), 6,83 (3H, széles s), 7,14 (1H, széles s), 7,75 (1H, s), 9,45 (1H, d, J=9 Hz). 98-113. példa A 97. példában leírtak szerint eljárva állítjuk elő a 11. táblázat: (Id) általános képletű vegyületek fizikai állandói Példa szám T Qi 02 Hozam (%) Olvadáspont (’C) ‘H-NMR-spektrum (dé-DMSO) 8: 98. (e) 00 H 89,6 178 (bomlás) 3,64 (2H, m), 4,39 (2H, m), 5,05 (1H, m), 5,55 (2H, m), 6,6-8,5 (széles), deutérium 6,86 (3H, m), szubsztituálásával 7,24 (1H, d, J=8), 7,79 (1H, s), 9,31 (1H, d, J=8), 9,47 (1H, s) 99. (c) 00 H 94,0 186 (bomlás) 3,72 (2H, m), 3,95 (3H, s), 4,34 (2H, m), 5,12 (1H, m), 5,68 (2H, m), 6,86 (1H, s), 6,7-7,5 (3H, m), 7,80 (lH,s) 100. (ff) 00 H 98,0 140 (bomlás) 3,65 (2H, m), 4,35 (2H, m), 5,01 (1H, m), 5,33 (2H, s), 5,60 (2H, m), 6,56 (1H, s), 6,87 (2H, s), 7,19 (1H, s), 7,82 (1H, s) 101. (dd) 00 H 88 186 (bomlás) 3,33 (3H, s), 3,68 (2H, m), 4,13 (2H, m), 5,14 (1H, m), 5,54 (2H, m), 6,60 (1H, s), 6,88 (2H, s), 7,21 (1H, s), 7,83 (1H, s) 23
