202538. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új béta-laktám-antibiotikumok, és hatóanyagként e vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására

29

HU 202 538 B

30

7. táblázat folytatása

Példa

száma

B

T

Qi

. Q2

Hozam

(%)

Olvadáspont (°C)

'H-NMR-spektrum (dé-DMSO) 8

32.-CH-1

CH3

(c)

(s)

h

93,0-1,55 (d, 3H), 3,81 (széles s, 2H), 3,92 (s, 3H), 4,08 (s, 3H), 4,45 (széles s, 2H), 5,01 (m, 1H), 5,32 (d, 1H), 5,74-6,18 (m, 1H), 7,08-7,69 (m, 3H)

33.

ch3

(c)

(r)

H

39,0-1,63 (s, 6H), 3,80 (széles s, 2H), 3,91 (s,

I-C- 3H), 4,05 (s, 3H), 4,42 (széles s, 2H), 5,33

I

CH3 (d, 1H), 5,80-6,22 (m, 1H), 6,62-7,33 (m, 3H)

1): ezekben a példákban a 2. példában leírtak szerint járunk el

‘H-NMR-spektrum (d^-DMSO) 5:

1,52 (d, 3H), 3,62 (széles s, 2H), 4,48 (m, 2H), 20 4,87 (m, 1H), 5,18 (d, 1H), 5,65-5,97 (m, 1H), 6,83-7,52 (m, 4H), 8,18 (s, 1H), 9,60 (s, 1H).

35. példa

7-{2-(2-Amino-l ,3-tiazol-4-il)-2-[3-(3,4-diacetoxi- 25

-benzoil)-karbazoil]-metoxi-imino-acetamido}-3-[(5- -metil-1,3,4-liadiazol-2-il)-tio-metil]-3-cefem-4-karbonsav-hidrogén-lclorid előállítása [(32) képletű vegyüld]

0,35 g (0,53 mmól) 7-[2-(2-amino-l,3-tiazol-4-il)-2- 30 -karbazoil-metoxi-imino-acetamido]-3-[(5-metil-l,3,4- -tiadiazol-2-il)-tio-metiI]-3-cefem4-karbonsav-di(hidrogén-klorid)-ot - melyet a 9. refcrenciapélda szerint állítottunk elő - 3 ml metilén-kloridban szuszpendálunk, és a szuszpendált anyagot 1,35 g (6,66 mmól) 35 N,0-bisz(trimetil-szilil)-acetamid hozzáadásával oldjuk. Az elegyhez 0,136 g (0,53 mmól) 3,4-diacetoxi-bcnzocsav-kloridot adunk és szobahőmérsékleten 1 órán át keverjük. Az elegyet 200 ml dietil-éterbe öntjük és keverés közben kis mennyiségű metanolt adunk hoz- 40 zá. A kapott csapadékot leszűrjük, vízzel mossuk és szárítjuk. 0,42 g cím szerinti terméket kapunk, a hozam 94,1 %. ‘H-NMR-spektrum (d^-ÖMSO) 8:

2,32 (s, 6H), 2,68 (s, 3H), 3,72 (széles s, 2H), 4,42 (m, 2H), 4,73 (széles s, 2H), 5,17 (d, 1H), 5,68- 45

6,02 (m, 1H), 6,68-8,08 (m, 4H).

36. példa

7-{2-(2-Andno-l 3-tiazol-4-il)-2-[3-(3,4-diacetoxi-benzoil)-karbazoil]-metoxi-imino-acelamido}-3-[(l- 50 -metil-1,2 f3,4-tetrazol-5-il)-tio-metil] -3-cefem-4-karbonsav-hidrogén-kloridelőállítása [(33) képletű vegyüld]

(I) 5 ml metilén-kloridban 0,566 g (0,7 mmól) 7-[2- -(2-amino-l ,3-tiazol-4-il)-2-karbazoil-mctoxi-imino- 55 -accLamido]-3-[( 1-metil-1,2,3,4-te trazol-5-il)-ti o-metil]-3-cefem-4-karbonsav-difenil-metil-észter-di(hidrogén-klorid)-ot szuszpendálunk és a szuszpendált anyagot 1,25 g (6,15 mmól) N,0-bisz(trimetil-szilil)-acetamid hozzáadásával oldjuk. Az oldathoz 0,2 g 60 (0,78 mmól) 3,4-diacetoxi-benzoil-kloridot adunk és az elegyet szobahőmérsékleten 1 órán át keverjük. A kapott elegyet 200 ml dietil-éterbe öntjük és keverés közben kis mennyiségű metanolt adunk hozzá. A kapott csapadékot szűrjük, dietil-éterrcl mossuk és szárítjuk. 65

0,68 g cím szerinti terméket kapunk, difenil-metil-észtere formájában, a hozam 97,9%.

(II) 6 ml trifluor-ecetsav és 1,5 ml anizol elegyét jéggel lehűtjük, és 0,68 g (0,685 mmól) (I) lépésben kapott észtert adunk hozzá, majd az elegyet 30 percen át jeges hűtés mellett keverjük. A kapott elegyet intenzív keverés közben 150 ml dietil-éterbe csepegtetjük, a kivált csapadékot leszűrjük, dietil-éterrel mossuk és szárítjuk. 0,54 g cím szerinti terméket kapunk, a hozam 95,4%. ‘H-NMR-spcktrum (d^-DMSO) 8:

2,32 (s, 6H), 3,70-4,10 (m, 5H), 4,35 (m, 2H), 4,86 (széles s, 2H), 5,52 (d, 1H), 5,65-6,03 (m, 1H), 7,05-8,17 (m,4H).

37-46. példa

A 36. példa szerint eljárva állítjuk elő a 8. táblázatban ismertetett (Ib) általános képletű vegyületeket is, hidrogén-klorid-sójuk formájában.

47. példa

7-{2-(2-Amino-l J-tiazol-4-il)-2-[3-(3,4-dihidroxi-benzoil)-karbazoil]-metoxi-imino-acetamido}-3- -[(1,3,4-tiadiazol-2-il)-tio-metil]-3-cefem-4-karbonsav-ammóniumsó előállítása [(34) képletű vegyüld] 0,4 g (0,505 mmól) 37. példa szerint előállított 7-{2- -(2-amino-l,3-tiazol-4-il)-2-[3-(3,4-diacetoxi-benzoil)-karbazoil] -metoxi-imino-acetamido} -3- [(1,3,4-tiadiazol -2-il)-tio-metil] -3-cefem4-karbonsav-hidrogén-kloridot 10 ml metanolban oldunk, hozzáadunk 0,15 ml 25%-os vizes ammóniaoldatot és az elegyet szobahőmérsékleten 1 órán át keverjük.

Az elegyhez 20 ml dietil-étert adunk és a kivált csapadékot szűrjük, dietil-éterrel mossuk és szárítjuk. 0,31 g cím szerinti terméket kapunk, a hozam 86,7%. ’H-NMR-spektrum (d«-DMSO) 8:

3,82 (széles s, 2H), 4,46 (m, 2H), 4,83 (széles s, 2H), 5,30 (d, 1H), 5,80-6,10 (m, 1H), 6,80-8,15 (m, 4H), 9,60 (s, 1H).

48. példa

7-{{2-(2-Amino-l ,3-tiazol-4-il)-2-{3-[(3,4-diacetoxi-benzoil )-karbamoilJ-karbazoil} -metoxi-imino-acetamido} } -3-[(5-metil-l ,3,4-tiadiazol-2-il)-tio-metil]-3- -cefem-4-karbonsav-hidrogén-klorid előállítása [(35) képletű vegyüld]

2 ml metilén-kloridban 0,257 g (0,39 mmól) 9. referenciapélda szerint előállított 7-[2-(2-amino-l,3-tiazol-16