202538. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új béta-laktám-antibiotikumok, és hatóanyagként e vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
21 HU 202 538 B 22 54. referenciapélda 2-(2-Amino-l,3-tiazol-4-il)-2-karbazoil-karbonil-amino-ecetsav-terc-butil-észter előállítása [(20) képletű vegyület] 7,5 g (21,0 mmól) 2-(2-formil-amino-1,3-tiazol-4- -il)-2-etoxalil-amino-ecetsav-terc-butil-észtert (melyet az 53. referenciapélda szerint állítunk elő) 30 ml etanolban oldunk, hozzáadunk 2,53 g (50 mmól) hidrazin-hidrátot, és az elegyet 1 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Az elegyet lehűtjük, a csapadékot leszűrjük, etanollal mossuk és szárítjuk. 5,42 g cím szerinti terméket kapunk, a hozam 81,8%. 'H-NMR-spektrum (d«-DMSO) 8: 1,48 (9H, s), 5,51 (1H, d), 6,98 (1H, s). 55. referenciapélda 2-(2-Formil-amino-l,3-tiazol-4-il)-2-(3-formil-karbazoil)-karbonil-amino-ecetsav-terc-butil-észter előállítása [(21) képletű vegyület] 3 ml vízmentes ecetsav és 1,3 ml hangyasav elegyét 55 "C-on 1 órán át keverjük, majd állás közben hűlni hagyjuk, és hozzáadunk 2,73 g (8,66 mmól) 54. referenciapélda szerint előállított 2-(2-amino-l,3-tiazol-4- -il)-2-karbazoil-karbonil-amino-ecetsav-terc-butil-észtert, majd az elegyet szobahőmérsékleten 3 órán át keverjük. A kapott elegyet 100 ml diizopropil-éterrel kicsapjuk, a csapadékot leszűijük és szárítjuk. 3,15 g cím szerinti vegyületet kapunk, a hozam 97,9%. 'H-NMR-spektrum (de-DMSO) 8: 1,45 (9H, s), 5,55 (1H, d), 7,31 (1H, s), 8,10 (1H, s), 8,55 (1H, s). 56. referenciapélda 2-(2-Fomúl-arrúno-1,3-tiazol-4-il)-2-(3-formil-karbazoil)-karbonil-amino-ecetsav előállítása [(22) képletű vegyület] 3,91 g (10,5 mmól) 55. referenciapélda szerint előállított 2-(2-formil-amino-1,3-tiazol-4-il)-2-(3-formil-karbazoil)-karbonil-amino-ecetsavat 20 ml trifluor-ecetsavban oldunk, és az oldatot szobahőmérsékleten 3 órán át keverjük. A kapott elegyet intenzív keverés közben 250 ml dietil-éterbe csepegtetjük, a kivált csapadékot leszűrjük, dietil-éterrel mossuk és szárítjuk. 3,21 g cím szerinti terméket kapunk, a hozam 97,0%. 'H-NMR-spektrum (d^-DMSO) 8: 5,56 (1H, d), 7,34 (1H, s), 8,12 (1H, s), 8,53 (1H, s). 57. referenciapélda 7-[2-(2-Formil-amino-l ,3-tiazol-4-il)-2-(3-formil-karbazoil)-karbonil-amino-acetamido J-3-[(l ,3,4- -tiadiazol-2-il)-tio-metil]-3-cefem-4-karbonsav-difenil-metil-észter előállítása [(23) képletű vegyület] 3,1 g (9,8 mmól) 56. referenciapélda szerint előállított 2-(2-formil-amino- l,3-tiazol-4-il)-2-(3-formil-karbazoil)-karbonil-amino-ecetsavat és 4,867 g (9,8 mmól) 7-amino-3-[(l,3,4-tiadiazol-2-il)-tio-metil]-3-cefem-4-karbonsav-difenil-metil-észtert 30 ml dimetil-formamidban oldunk, az oldathoz jeges hűtés és keverés közben 2,476 g (12 mmól) diciklohexil-karbodiimidet adunk, és az elegyet 30 percen át jeges hűtés mellett, majd 1 órán keresztül szobahőmérsékleten keverjük. A kapott elegyet szűrjük, a szűrlethez azonos térfogatú kloroformot adunk és az elegyet intenzív keverés közben 700 ml dietil-éterbe csepegtetjük. A kivált csapadékot leszűrjük, dietil-éterrel mossuk és szárítjuk. 5,49 g cím szerinti terméket kapunk, a hozam 70,6%. 'H-NMR-spektrum (d«-DMSO) 8: 4.47 (2H, m), 5,13 (1H, d), 5,49-5,86 (2H, m), 7,38 (1H, széles s), 8,15 (1H, d), 8,54 (1H, s), 9,61 (1H, s). 58. referenciapélda 7-[2-(2-Amino-l ,3-tiazol-4-il)-2-karbazoil-karbonil-amino-acetamido J -3 -[(1J ,4-tiadiazol -2 -il)-tio-metil]-3-cefem-4-karbonsav-difenil-metil-észter-di(hidrogén-klorid) előállítása [(24) képletű vegyület] 100 ml metanolt jéggel lehűtünk, és keverés közben hozzácsepegtetünk 2,15 g foszfor-oxi-kloridot. Az elegyhez 5,49 g (6,91 mmól) 57. referenciapélda szerint előállított 7-[2-(2-formil-amino-l,3-tiazol-4-il)-2-(3-formil-karbazoil)-karbonil-amino-acetamido]-3- -[(l,3,4-tiadiazol-2-il)-tio-metil-3-cefem-4-karbonsav-difenil-metil-észtert adunk és az elegyet jeges hűtés mellett 3 órán át keverjük. A kapott elegyet leszűrjük, és a szűrletet intenzív keverés közben 700 ml dietil-éterbe csepegtetjük, a kivált csapadékot leszűrjük, dietil-éterrel mossuk és szárítjuk. 3,75 g cím szerinti terméket kapunk, a hozam 66,9%. 'H-NMR-spektrum (d^-DMSO) 8: 4.48 (2H, m), 5,15 (1H, d), 5,50-5,88 (2H, m), 7,36 (11H, széles s), 9,58 (1H, s). 59. referenciapélda 2-(2-Formil-amino-l,3-tiazol-4-il)-2-karbazoil-amino-ecetsav-etil-észter-trifluor-ecetsavas-só előállítása [(25) képletű vegyület] 30 ml trifluor-ecetsav és 10 ml anizol elegyét jéggel lehűtjük, majd keverés közben hozzáadunk 3,87 g (10 mmól) 27. referenciapélda szerint előállított vegyületet, és az elegyet a fenti hőmérsékleten 30 percen át, majd szobahőmérsékleten 18 órán át keverjük. A kapott elegyet keverés közben 100 ml dietil-éter és 150 ml diizopropil-éter elegyébe csepegtetjük, a kivált kristályos anyagot leszűrjük és vákuumban szárítjuk. 3,82 g (95,2%) cím szerinti terméket kapunk, fehér kristályok formájában. 'H-NMR-spektrum (dé-DMSO) 8: 1,17 (3H, t, J = 8 Hz), 4,12 (2H, q, J = 8 Hz), 5,43 (1H, d, J = 9 Hz), 7,23 (1H, s), 8,49 (1H, s). 60. referenciapélda 2-(2-Amino-l,3-tiazol-4-il)-2-karbazoil-amino-ecetsav-etil-észter-di(hidrogén-klorid) előállítása [(26) képletű vegyület] 30 ml jéggel hűtött etanolhoz 1,77 ml (19,04 mmól) foszfor-oxi-kloridot adunk, és az elegyet 5 percen át keverjük, majd a fenti hőmérsékleten hozzáadunk 3,82 g (9,52 mmól) 59. referenciapélda szerint előállított vegyületet, és az elegyet 2 órán át keverjük. A kapott elegyet keverés közben 500 ml dietil-éterbe csepegtetjük, a kivált kristályos anyagot leszűrjük és szárítjuk. 2,45 g cím szerinti terméket kapunk, a hozam 77,6%. Olvadáspontja 155 *C (bomlás közben). 'H-NMR-spektrum (d^-DMSO) 8: 1,20 (3H, t, J = 8 Hz), 4,15 (2H, q, J = 8 Hz), 3,46 (1H, d, J = 9 Hz), 6,80 (lH,s). 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 12
