202538. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új béta-laktám-antibiotikumok, és hatóanyagként e vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
23 HU 202 538 B 24 61. referenciapélda 2-(2-Amino-l J-tiazol-4-il)-2-[3-(3,4-diacetoxi-ben- 2oil)-karbazoil-amino]-ecetsav-etil-észter-hidrogén-klorid előállítása [(27) képletű vegyület] 2,45 g (7,37 mmól) 60. referenciapélda szerint előállított vegyületet 40 ml metilén-kloridban szuszpendálunk, majd 9,01 ml (36,85 mmól) N,0-bisz(trimetil-szilil)-acetamidot adunk hozzá és az elegyet addig keverjük, míg a kiindulási anyagok teljesen feloldódnak. Az elegyhez 2,10 g (8,18 mmól) kristályos 3,4-diacetoxi-benzoil-kloridot adunk és szobahőmérsékleten 50 percen át keveijük. Az elegyhez 400 ml diizopropil-étert adunk, majd keverés közben 20 ml metanolt adunk hozzá, amelynek hatására azonnal fehér kristályok válnak ki az oldatból. A kristályokat leszűrjük, és vákuumban szárítjuk. 6,02 g acetamidot tartalmazó cím szerinti vegyületet kapunk, amelyet a következő reakcióban további szárítás nélkül használunk fel. ‘H-NMR-spektrum (dé-DMSO) 8: 1,20 (3H, t, J = 8 Hz), 1,82 (kb. 10H, s, az acetamid acetil-metil-protonjai), 3,29 (6H, s), 4,14 (2H, q, J = 8 Hz), 5,47 (1H, széles s, J = 8 Hz), 6,80 (1H, s), 7,38 (1H, d, J = 8 Hz), 7,79 (1H, s), 7,86 (lH,d, J = 8 Hz). 62. referenciapélda 2-(2-Amino-l ,3-tiazol-4-il)-2-(3-)3,4 -dihidroxi-benzoil(-karbazoil-amino)-ecetsav előállítása [(28) képletű vegyület] 37 ml 1 n vizes nátrium-hidioxid-oldatban 6,02 g 61. referenciapélda szerint előállított, kristályos, acetamidot tartalmazó 2-(2-amino-l,3-tiazol-4-il)-2-[3-(3,4- diacetoxi-benzoil)-karbazoil-amino]-ecetsav-etil-észter-hidrogén-kloridot diszpergálunk, és az elegyet szobahőmérsékleten 1,5 órán át keveijük. A keverés közben a kristályok teljesen oldódnak. Az elegyhez keverés közben 2 n sósavoldatot adunk, és a pH-t 3,5-re állítjuk. Az elegyet további 10 percen át keveijük, majd a kivált kristályokat leszűrjük, a maradékot vízzel alaposan átmossuk, és foszfor-pentoxid felett vákuumban szárítjuk. 136 g cím szerinti vegyületet kapunk, halványsárga kristályok formájában, a hozam 50,2%. Olvadáspont 197 ‘C (bomlás közben). ‘H-NMR-spektrum (dí-DMSO) 8: 4,48 (1H, s), 6,79 (2H, széles s, J = 9 Hz), 7,31 (3H,m). 1 1. példa 7-{2-(2-Amino-l £-tiazol-4-il)-2-[3-(3,4-dihidroxi-benzilidén)-karbazoilJ-metoxi-imino-acetamido} -3- -acetoxi-metil-3-cefem-4-karbonsav-hidrogén-klorid előállítása [(29) képletű vegyület] 0,88 g (13 mmól) 8. referenciapélda szerinti 7-[2-(2- - amino-1,3-tiazol-4-il)-2-karbazoil -metoxi-imino-acetamido]-3-acetoxi-metil-3-cefem-4-karbonsav-di(hidrogén-klorid>ot és 0,249 g (1,8 mmól) 3,4-dihidroxibenzaldehidet 10 ml metanolban oldunk, és az elegyet szobahőmérsékleten 1 órán át keverjük. A kapott elegyet intenzív keverés mellett 200 ml diedl-éteibe csepegtetjük, és a kapott csapadékot leszűrjük, dietil-éterrel mossuk és szárítjuk. 0,85 g cím szerinti terméket kapunk, a hozam 84,6%. ‘H-NMR-spektrum (d^-DMSO) 8: 2,06 (s, 3H), 3,62 (széles s, 2H), 4,82 (s, 2H), 5,25 (d, 1H), 5,80-6,05 (m, 1H), 6,90 (d, 1H), 6,85- 7,30 (m, 3H), 8,01 (d, 1H). > 2. példa 7-{2-(2-Amino-l J-tiazol-4-il)-2-[3-(3,4'dihidroxi-benzilidén )-karbazoil1-meton-imino-acetamido} -3 - -[(1 -metil-1,2,3,4-tetrazol-5-il)-tio-metil]-3-cefem-4- -karbonsav-hidrogén-klorid előállítása [(30) képletű vegyület] (I) 0,485 g (0,6 mmól) 7-[2-(2-amino-l,3-tiazol-4- -il)-2-karbazoil-metoxi-imino-acetamido]-3-[(l-metil-l,2,3,4-tetrazol-5-il)-tio-metil]-3-cefem-4-karbonsav-defenil-metil-észter-di(hidrogén-klorid)-ot és 0,10 g (0,72 mmól) 3,4-dihidroxi-benzaldehidet 10 ml metanolban oldunk és az elegyet szobahőmérsékleten 1 órán át keveijük. A kapott elegyet intenzív keverés mellett 150 ml dietil-éterbe csepegtetjük, és a kapott csapadékot leszűrjük, dietil-éterrel mossuk és szárítjuk. 0,51 g cím szerinti vegyületet kapunk, difenil-metil-észtere formájában, a hozam 95,2%. (II) 4 ml trifluor-ecetsav és 1 ml anizol jéghideg elegyéhez 0,28 g (I) lépésben kapott difenil-metil-észtert adunk és az elegyet 30 percen át keverjük. A kapott elegyet intenzív keverés mellett 100 ml dietil-éterbe csepegtetjük, és a kivált csapadékot leszűijük, dietil-éterrel mossuk és szárítjuk. 0,22 g cím szerinti terméket kapunk, a hozam 98%. Olvadáspontja 131-136 'C (bomlás közben). ‘H-NMR-spektrum (do-DMSO) 8: 3,75 (széles s, 2H, m) 3,95 (s, 3H), 4,23 (m, 2H), 4,63 (széles s, 2H), 5,16 (d, 1H), 5,75-6,13 (m, 1H), 6,80 (d, 1H), 6,83-7,43 (m, 3H), 8,01 (d, 1H). 3-33. példa Az 1. példában leírtak szerint eljárva állítjuk elő a 7. táblázatban ismertetett (la) általános képletű vegyületeket is, hidrogén-klorid-sójuk formájában. 34. példa 7-{{2-(2-Amino-l ,3-tiazol-4-il)-2-{l-[3-(3,4-dihidroxi-benzilidén)-karbazoil]-etoxi-imino}-acetamido}}-3- -[ (1,3,4-tiadiazol-2-il)-tio-metil]-3-cefem-4-karbonsav-nátriumsó előállítása [(31) képletű vegyület] 0,5 g 23. példa szerint előállított 7-{{2-(2-amino-l,3-tiazol-4-il)-2-{l-[3-(3,4-dihidroxi-benizilidén)-karbazoil]-etoxi-amino}-acetamido}]-3-[(l,3,4-tiadiazol-2-il)-tio-metil]-3-cefem-4-karbonsav-hidrogén-kloridot 30 ml vízben szuszpendálunk, és a szuszpendált anyagot kb. 7,5 pH-n 5%-os vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldat hozzáadásával oldjuk. Az oldatot szűrjük, és a szűrletet 100 ml-es HP 20 oszlopon adszorbeáljuk, amelyet vízzel töltöttünk fel, és vízzel és 20%-os vizes metanololdattal mostunk. A cím szerinti terméket 50%-os vizes etanololdattal eluáljuk, és a metanol ledesztillálása után liofilizáljuk. 0,2 g cím szerinti terméket kapunk. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 13
