202534. lajstromszámú szabadalom • Eljárás delta'22-LL-F28249 jelű vegyületek mono- és diepoxiszármazékai és ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
HU 202534B alkalmazott optimális mennyiség természetesen több tényezőtől függ, köztük az adott alkalmazott vegyülettől magától, a kezelendő állatfajtól és a parazita fertőzés típusától és súlyosságától. Orális adagolás esetén általában 0,001-10 mg/testtömeg kg dózisban alkalmazzuk a találmány szerint előállított vegyületeket, ezt a teljes dózist egyszerre vagy viszonylag rövid időszakon belül (1-5 nap) elosztva több dózisban adhatjuk be. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek közül az előnyösek kiváló hatásfokkal ellenőrzik az említett parazitákat állatokban, ha egyetlen dózisban, 0,025-3 mg/testtömeg kg mennyiségben adjuk be ezeket. Szükség szerint ismételt kezeléseket is alkalmazhatunk az újrafertőződések leküzdésére. Az ilyen újrakezdésekre a leküzdendő parazita fajától és az állattartás módszerétől függően kerülhet sor. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek beadásának módszerei a szokásos állatorvosi gyakorlatból közismertek. Ha a találmány szerint előállított vegyületeket az állatoknak a táp részeként vagy ivóvízben szuszpendálva vagy oldva kívánjuk beadni, olyan készítményeket állítunk elő, amelyekben a hatóanyag vagy hatóanyagok közömbös hordozó-vagy hígítóanyaggal bensőségesen elegyített formában vannak jelen. Közömbös hordozóanyagként olyan anyagokat alkalmazhatunk, amelyek a hatóanyaggal nem lépnek reakcióba, és amelyek biztonságosan beadhatók az állatnak. A táppal való beadásra szánt készítményekben hordozóanyagként előnyösen valamüyen takarmánykomponenst alkalmazzuk. Célszerűen alkalmazható kompozícióként említhetjük a takarmánypremixeket vagy takarmányadalékokat, amelyekben a hatóanyag viszonylag nagy koncentrációban van jelen. Ezeket a takarmánypremixeket vagy takarmányadalékokat célszerűen közvetlenül etetjük meg az állattal, vagy közvetlenül vagy egy megelőző hígítási vagy keverési lépés után a takarmányba keverjük. Az ilyen készítményekben jellegzetesen hasznosítható hordozó- vagy hígítóanyagok közé tartoznak például a szeszlepárlásból visszamaradó szárított szemcsés anyagok, a kukoricaliszt, citrusfélék lisztjei, fermentációs maradékok, őrölt kagylóhéj, búzaderce, oldható melaszfélék, kukoricacsutka liszt, ehető bab-őrlési-maradék, szójadara és őrölt mészkő. A hatóanyagokat ezekkel a hordozóanyagokkal bensőségesen diszpergáljuk, ehhez például őrlést, keverést, aprítást vagy koptatást alkalmazunk. Különösen alkalmasak takarmánypremixként való felhasználásra a 0,005-2,0 tömeg% hatóanyagot tartalmazó készítmények. Az állatokban közvetlenül beadható takarmányadalékok mintegy 0,0002-0,3 tömeg% hatóanyagot tartalmaznak. Az üyen adalékokat olyan mennyiségben adjuk hozzá az állat takarmányához, hogy a végső állapotú takarmány a hatóanyagot a parazitás megbetegedés kezelésére, megelőzésére és/vagy ellenőrzésére szükséges koncentrációban tartalmazza. Bár a hatóanyag kívánt koncentrációja a korábban említett tényezőktől függően változó, valamint függ a konkrét esetben felhasznált hatóanyagtól, a találmány szerint előállított vegyületeket a tápba kevert 0,00001-0,02 tömeg% mennyi7 ségben etetve érjük el a kívánt parazita-ellenes hatást. A találmány szerint előállított vegyületek alkalmazhatók oldat formájában az állatok bőrére öntve. Általában a hatóanyagot megfelelő közömbös oldószerben, például dimetil-szulfoxidban, propilénglikolban vagy hasonló oldószerekben oldjuk fel, vagy más megoldás szerint oldószerek kombinációjában diszpergálva használjuk a leöntéses kezeléshez. A továbbiakban a találmányt példákkal világítjuk meg. A példák nem korlátozó jellegűek. 1. Példa 5,23-0,0-bisz(terc-butil-dimetü-szüil)-LL-F2 8249a előállítása 20 ml dimetü-formamid, 2,0 g LL-F28249a, 3,72 g terc-butil-dimetil-szüil-klorid és 2,38 g imidazol elegyét nitrogéngáz atmoszférában, olajfürdőben 60 "C hőmérsékleten 6 órán át melegítjük. Az elegyet ezután lehűtjük, 5 ml vizet adunk hozzá és 100 ml vízzel és 50 ml sóoldattal meghígítjuk. A terméket a vizes elegyből 2 x 50 ml dietil-éterrel extraháljuk. Az egyesített dietil-éteres extraktumokat 2 x 25 ml vízzel, majd 10 ml sóoldattal mossuk, és magnézium-szulfáton szárítjuk. Az oldatból a dietil-étert eltávolítva a cím szerinti vegyületet nyerjük. A terméket tömegspektrometriás és mágneses rezonancia spektrometriás (NMR) vizsgálatokkal azonosítjuk. NMR: 173,4,142,8,139,4,137,9,137,4,137,2, 130,6,123,4,120,3 (2 szénatom), 118,1,99,7,80,2, 79,3, 76,7, 69,3,68,5, 68,4, 67,8, 67,7, 48,4, 45,7, 41,1,40,8,36,1,36,0,35,9,34,8,26,8,22,8 (2 szénatom), 22,3, 19,9,15,5,13,9,11,9. 2. és 3. Példa LL-F28249a-C(26,27)-epoxid és LL-F28249a-C(14,15;26,27)-diepoxid előállítása 105,4 mg 5,23-0,0-bisz(terc-butil-dimetil-szilil)-LL-F28249a-t 5 ml diklór-metánban oldunk és az oldatot szárazjég-aceton fürgőbe hűtve 27,8 mg m-klór-peroxi-benzoesavat adunk hozzá. A reakcióelegyet nitrogéngáz atmoszférban 1 órán át keverjük, hőmérsékletét -42 "C-ra emeljük, 2 órán át ezen a hőmérsékleten, majd 1 órán át -20 ‘C hőmérsékleten tartjuk az elegyet. Az oldatot 1 ml telített nátrium-szulfit-oldattal, 1 ml telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, majd 1 ml sóoldattal mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, majd bepárol iuk. A visszamaradó anyagot szüikagélen flash-kromatográfiás berendezésen kromatografáljuk, eluensként 5% etil-acetát-tartalmú hexánt, ma jd 10% etüacetát-tartalmú hexánt alkalmazunk. A 16-20. frakciókból 45 mg monoepoxidot, míg a 31-36. frakciókból 12,1 mg diepoxidot nyerünk. 30,3mgepoxidot 1 ml metanolban 10,2mgp-toluolszulfonsav-monohidráttal nitrogéngáz atmoszférában 7,5 órán át keverünk. Az elegyet 1 ml telített nátrium-hidrogén-karbonát-oidattal és 5 ml vízzel meghígítjuk, majd háromszor 2 ml dietiléterrel extraháljuk. Az egyesített dietü-éteres extraktumokat sóoldattal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, majd szárazra pároljuk. A visszamaradó anyagot flash-kromatográfiás beren8 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 5
