202534. lajstromszámú szabadalom • Eljárás delta'22-LL-F28249 jelű vegyületek mono- és diepoxiszármazékai és ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
HU 202534B dezésen szilikagélen kromatografáljuk, 2% izopropanolt tartalmazó diklór-metán alkalmazásával. így 9,4 mg LL-F28249a-C(26,27)-epoxidot nyerünk, amelyet tömegspektrometriás és NMR spektroszkópiás eljárásokkal azonosítunk. NMR: 171,1,142,8,139,4,137,7,137,2,123,4, 120.6, 120,3, 118,2, 99,4, 80,1, 79,3, 76,3, 69,3, 68,5,68,4,67,7 (2 szénatom), 67,5,61,3,48,4,45,7, 41.0, 40,8, 36,6, 36,0, 34,7, 27,7, 22,3, 20,3, 19,9, 18.7.15.5.13.8.11.2, A diepoxidból hasonló módon, p-toluolszulfonsavas kezeléssel nyerjük a védőcsoport nélküli LLF28249a-C(14,15:26,27)-diepoxidot. NMR: 172,4,141,7,140,2,137,8,124,9,120,2, 118.3.99.2, 80,3,79,6, 76,4,69,2,68,3,67,7,67,6, 67,3, 65,3, 62,2, 61,3, 61,2, 46,8, 45,8, 40,9, 40,6, 36.6, 36,5, 35,6, 35,3, 27,7, 23,5, 20,3, 19,9, 18,7, 16,1,13,7,11,1. 4. Példa 5-0-terc- butü-dimetü-szüü-LL-F28249a- C(26,27)-epoxid előállítása 200 mg LL-F28249a-C(26,27)-epoxidot 5 ml diklór-metánban 130 mg imidazoUal reagál tatunk, majd nitrogéngáz atmoszférában szobahőmérsékleten 5 ml diklór-metánban levő terc-butü-dimetüszilil-kloridot (TBDMS-klorid) adunk hozzá. A reakcióelegyet keverjük és az átalakulás százalékos mértékét nagynyomású folyadékkromatográfiás eljárással végzett vizsgálattal követjük nyomon. A reakcióelegybe további 325 mg imidazolt és TBDMS- kloridot adunk, és a keverést további 5 napon át folytatjuk. Az elegyet ezután 2 x 10 ml vízzel, majd 20 ml sóoldattal mossuk, és a diklór-metános fázist magnézium-szulfáton szárítjuk. Az oldatot szárazra pároljuk, és a visszamaradó anyagot szilikagélen kromatografáljuk, eluensként 1:1 arányú heptándiklór-metán elegyet alkalmazunk. így a cím szerinti vegyületet nyerjük, amelyet tömegspektrometriás és NMR-spektroszkópos eljárással azonosítunk. NMR: 173,3, 142,4, 139,9, 137,2 (2 szénatom), 123,4, 120,5, 119,4, 117,5, 99,4, 80,4, 76,2, 69,4, 69,3,67,9 (2 szénatom), 68,5,67,5,61,3,48,5,45,8, 41.0. 40.5.36.6.35.9 (2 szénatom), 34,8,27,7,25,9 (3 szénatom), 22,4,20,3,20,0,18,7,18,4,15,5,13,8, 11.2, -4,6,-4,9. 5. Példa 5-0-(terc- butü-dimetil-sziliI)-LL-F28249ct- C( 14,15;26,27)-diepoxid előállítása A 4. példa szerinti eljárással a cím szerinti szililezett diepoxidot nyerjük. NMR: 172,4,141,1, 140,7, 137,1,124,9, 119,3, 117.7.99.2.80.8.80.2.76.4.69.3.69.2.67.8.67.7, 67,4,66,4,62,3,61,3 (2 szénatom), 46,9,46,0,40,9, 40.7, 36,6 (2 szénatom), 35,5 (2 szénatom), 27,8, 26,0 (3 szénatom), 23,7,20,4,20,2,18,8,18,5,16,3, 13.8.11.2, -4,7,-4,4. 6. Példa 23-0[(4-metU-fenoxi)-tiokarbonü]-LL-F28249a -C(26,27)-epoxid előállítása 2 ml száraz piridinben levő 120 mg 5-0-terc-butil-dimetil-szilil-LL-F28249a-C(26,27)-epoxidot 4 mg 4-dimetil-amino-piridinnel nitrogéngáz at9 moszféra alatt jégfürdőben keverünk, és fecskendőből 0,24 ml o-p-tolul-klór-tioformiátot adunk hozzá. Az elegyet 3-10 'C hőmérsékleten keverjük. 1 óra elteltével az elegyhez 0,2 ml 0-p-tolü-klór-tioformiátot adunk, és az elegyet 45 *C hőmérsékleten 1 órán át keverjük. Az elegyhez ezután 20 ml jeges vizet adunk, 10 percig keverjük, majd 3 x 20 ml dietü-éterrel extraháljuk. Az egyesített éteres fázisokhoz ecetsavat adunk, egymást követően vízzel, nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, majd sóoldattal mossuk. Az éter lepárlása után a szililezett tiokarbonát-származékot nyerjük, amelyet kromatográfiás eljárással tisztítunk és tömegspektrometriás és NMR spektroszokópiás eljárással azonosítunk. A 2. példa szerint végzett deszüilezéssel a cím szerinti vegyületet nyerjük, amelyet tömegspektrometriás és NMR spektroszkópiás eljárással azonosítunk. MS: 891,9 [M+H], [M+H-18], [M+H-36]. 7. Példa &-LL-F28249 a-C(26,27)-epoxid előállítása 10 mg 23-0-[(4-metil-fenoxi)-tiokarbonil]-LLF28249a-C(26,27)-epoxidot 2 ml o-diklór-benzolban visszafolyató hűtő alatt 4 órán át forralunk. Az elegyet ezután szilikagélen kromatografáljuk. így a cím szerinti vegyületet nyerjük, amelyet tömegspektrometriásan és NMR spektroszkópiásan azonosítunk. MS: [M+H]=611; [M+H-18], [M+H-36] 13C NMR: 173,4, 142,9, 139,3, 137,7, 136,6, 134,7,128,1,123,4,121,2,120,3,118,2,95,5,80,1, 79.8, 79,2, 68,5, 68,4, 68,3, 67,7, 67,4, 60,8, 48,4, 45,7, 40,3, 36,3, 36,0, 34,8, 31,0, 27,6, 22,3,20,2, 19.9.18.7.16.3.15.4.11.8. 10 SZABADALMI IGÉNYPONTOK 1. Eljárás az (I) általános képletű vegyületek előállítására - a képletben- Rí jelentése metücsoport vagy izopropilcsoport,- R2 jelentése metil- vagy etilcsoport és a C(14,15) helyzetben a pontozott háromszög és az oxigénatom a C(14,15) helyzetben kettőskötést vagy epoxicsoportot jelöl -, azzal jellemezve, hogy egy (II) általános képletű vegyület - a helyettesítők jelentése a tárgyi körben megadott - 5,23-0,0-védett, előnyösen terc-butü-dimetü-szüü-csoporttal védett származékát -72 és -20 ’C közötti hőmérsékleten peroxikarbonsawal epoxidáljuk, a mono- és diepoxidot elkülönítjük, a védőcsoportokat eltávolítjuk, az 5-hidroxi-csoportot újra védőcsoporttal előnyösen terc-butil-dimetil-szüil-csoporttal látjuk el, a vegyületet a 23-hidroxil-csoporton tiokarbonilezzük, a védőcsoportot eltávolítjuk, majd a vegyületet hővel bontjuk. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyekben Rl helyettesítő jelentése izopropilcsoport, R2 jelentése metücsoport és a C( 14,15) helyzetben a pontozott háromszög az oxigénatommal kettőskötést vagy epoxicsoportot jelöl, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagot alkalmazzuk. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 6
