202532. lajstromszámú szabadalom • Eljárás aza-kromán-származékok és az ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására

Hü 202532B

3

4

számon közzétett szabadalmi bejelentésben ismertetik.

A (II) általános képletű epoxi-származékokat a 2-hidroxi^-, -4-, -5- vagy -6-aza-acetofenonok és R1 -CO-R2 általános képletű karbonilvegyületek reakciójával kapott 2-R-2-R-5-, -6-, -7- vagy -8- aza-kroman-4-onok 2-R1-2-R-5-, -6-, -7-vagy -8- aza-kroman-4-olokká történő redukciójával, majd a megfelelő 2-R1-2-R-5-, -6-, -7-vagy -8-aza-2H- kroménekké történő dehidratációval és végül 2-R1 - 2-R-5-, -6-, -7- vagy -8-aza-3,4-epoxi-krománná történő átalakítással is előállíthatjuk.

Az R5!! általános képletű vegyületek reakcióképes származékai lehetnek a megfelelő sóik, például nátrium- és káliumsóik, amelyeket szintén „in situ” alkalmazhatunk.

Célszerű bázis jelenlétében dolgozni. Alkalmas bázikus vegyületek lehetnek például az alkálifémvagy alkáliföldfém-hidroxidok, -hidridek vagy - amidok, mint például a nátrium-hidroxid, káliumhidroxid, kalcium-hidroxid, nátrium-hidrid, kálium-hidrid, kalcium-hidrid, nátrium-amid, káliumamid, továbbá szerves bázisok, mint például a trietü-amin vagy a piridin, amely utóbbiakat feleslegben is alkalmazhatjuk és így egyidejűleg oldószerként szolgálnak. Alkalmas inert oldószerek lehetnek különösen az alkoholok, például a metanol, etanol, izo-propanol, n-butanol vagya terc-butanol; az éterek, például a dietil-éter, di(izo-propil)-éter, tetrahidrofurán vagy a dioxán; a glikol-éterek, például az etüénglikol-monometü- vagy -monoetüéter (metü-glikol vagy etü-glikol), etüénglikol-dimetü-éter (diglim); a ketonok, például az aceton vagy a butanon; a nitrüek, például az acetonitrü; a nitrovegyületek, például a nitro-metán vagy a nitrobenzol; az észterek, például az etü-acetát; az amidok, például a dimetil-formamid (DMF), dimetüacetamid, vagy a foszforsav-hexametü-triamid; a szulfoxidok, például a dimetü-szulfoxid (DMSO); a klórozott szénhidrogének, például a diklór-metán, kloroform, triklór-etüén, 1,2-diklór-etán vagy a széntetraklorid; a szénhidrogének, például a benzol, toluol vagy xilol. Továbbá alkalmazhatók ezen oldószerek egymással alkotott elegyei is.

A (II) általános képletű vegyületeket előállíthatjuk „in situ” is, például egy bázikus vegyület és a megfelelő brómhidricin reakciójával.

Az (I) általános képletű vegyületek a b) eljárás szerint a megfelelő N-oxid redukciójával is előállíthatjuk, például hexaklór-diszilánnal, kloroformban -10 - +40 °C hőmérsékletek között. Az N-oxidokat például a (II) általános képletű epoxidok N-oxidjai és az R5H általános képletű vegyületek reakciójával állíthatjuk elő.

Utólagos átalakításként olyan (I) általános képletű vegyületeket, amelyekben R5 jelentése hidroxicsoport és R4 jelentése hidrogénatom, dehidratálhatunk olyan (I) általános képletű vegyületté, amelyben

RJ és R4 jelentése egy második kötés a hozzájuk kapcsolódó szénatomok között.

Dehidratálás megy végbe például az előzőekben felsorolt oldószerekben, például DMSO-ban 0- 150 "C hőmérsékleten.

Az (I) általános képletű bázikus vegyületeket savakkal a megfelelő savaddíciós sókká alakíthatjuk. Az üyen átalakításhoz legfőképpen olyan savak jöhetnek számításba, amelyekfiziológiaüag ártalmat- 5 lan sókat képeznek. Alkalmazhatunk szervetlen savakat, például kénsavat, salétromsavat, sósavat, hidrogén-bromidot, foszforsavakat, mint például az ortofoszforsav, szulfaminsavat, továbbá szerves savakat, különösen alifás, aliciklusos, aralifás, aromás 10 vagy heterociklusos egy- vagy több bázisú karbon-,

szulfon- vagy kénsavakat, például hangyasavat, ecetsavat, propionsavat, pivalinsavat, dietil-ecetsavat, malonsavat, borostyánkősavat, pimelinsavat, fumársavat, maleinsavat, tejsavat, borkősavat, al- 15 masavat, benzoeasavat, szalicilsavat, 2- vagy 3-fenü-propionsavat, citromsavat, glükonsavat, aszkorbinsavat, nikotinsavat, izo-nikotinsavat, metánvagy etánszulfonsavat, etándiszulfonsavat, 2-hidroxi-etánszulfonsavat, benzolszulfonsavat, p-tolu- 20 olszulfonsavat, naftalin-mono- és -diszulfonsavat, laurü-kénsavat. A fiziológiailag ártalmatlan savakkal alkotott sókat, például a pikrátokat, felhasználhatjuk az (I) általános képletű vegyületek tisztítására.

25 Az (I) általános képletű vegyületekben egy vagy több királis centrum lehet. így előállításukkor racemátok, és ha optikaüag aktív kiindulási anyagokat alkalmazunk, akkor optikaüag aktív formáik is keletkezhetnek. Ha a vegyületekben két vagy több ki- 30 rális centrum van, akkor szintézisüknél racemátok keveréke keletkezik, amelyből az egyes racemátokat például inert oldószerrel átkristályosítva tiszta alakban kinyerhetjük. így például az (I) általános képletű vegyületeknek, amelyekben R1 - R , R3 je- 35 lentése hidroxicsoport és R4 jelentése hidrogénatom, két királis centrumuk van; ennek ellenére R5H és (II) általános képletű vegyületek reakciójá-40

Az előáüított racemátok elvüeg, ha szükséges, ismert módszerekkel, mechanikai vagy vegyi úton enantiomerjeikre választhatjuk szét. A racemátból optikaüag aktív elválasztó anyaggal diasztereome- 45 reket képezhetünk. Az (I) általános képletű bázikus vegyületek elválasztásához alkalmas anyagok például az optikaüag aktív savak, mint például a borkősav, a dibenzoü-borkősav, a diacetü-borkősav, a kámfor-szulfonsav, a mandulasav, az almasav vagy 50 a tejsav D- és L- sztereomerjei. Az (I) általános képletű karbinolokat (R3 jelentése hidroxicsoport) királis acüezőszerekkel, például D- vagy L-a-metübenzü-izocianáttal észterezhetjük, és ezután választhatjuk szét az EP-A1-120 428. számú közzé- 55 tett európai szabadalmi bejelentésben leírtak alapján.

A diasztereomereket ismert módszerekkel, például frakcionált kristályosítással választhatjuk szét, és az (I) általános képletű enantiomereket ön- 60 magukban ismert módszerekkel szabadíthatjuk fel a diasztereomerekből. Az enantiomerek szétválasztása történhet még optikaüag aktív hordozó anyagon, kromatográfiás módszerrel is.

Az (I) általános képletű vegyületeket és fizioló- 65 giaüag ártalmatlan sóikat felhasználhatjuk gyógyval történő előáUításukkor kizárólag csak egy racemát keletkezük, amelyben az R3 (jelentése hidroxicsoport) és R5 szubsztituensek transz-helyzetűek.

3