202532. lajstromszámú szabadalom • Eljárás aza-kromán-származékok és az ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
HU 202532B szerészeti készítmények főleg nem kémiai úton történő előállítására. Ebben az esetben ezeket a vegyületeket legalább egy szilárd, folyékony és/vagy félfolyékony hordozó- vagy segédanyaggal és adott esetben egy vagy több további hatóanyaggal kombinálva adagolásra alkalmas formában alakítjuk. A találmány további tárgya tehát eljárás gyógyszerészeti készítmény előállítására, amely készítmény hatóanyagként az (I) általános képletű vegyületek és/vagy fiziológiailag ártalmatlan sóik közül legalább egyet tartalmaz. A készítményeket gyógyszerként használhatjuk a humán- és állatgyógyászatban. A hordozóanyagok olyan szerves vagy szervetlen anyagok lehetnek, amelyek enterális (például orális), parenterális vagy topikus applikációra alkalmasak és nem reagálnak a találmány szerinti eljárással előállított vegyületekkel. Dyenek például a víz, növényi olajok, benzil-alkoholok, poli(etilén-glikol)-ok, glicerin-triacetát, zselatin, szénhidrátok (például laktóz vagy keményítő), magnézium-sztearát, talkum, lanolin, vazelin. Orálisan különösen tablettákat, drazsékat, kapszulákat, szirupokat, leveket és csöppeket, rektálisan végbélkúpokat, parenterálisan oldatokat, előnyösen olajos vagy vizes oldatokat, továbbá szuszpenziókat, emulziókat vagy implantátumokat, topikusan kenőcsöket, krémeket, pasztákat, hajszereket, géleket, spray-ket, habokat, aeroszolokat, oldatokat (például alkoholos, mint például etanolos vagy izo-propanolos, acetonitriles, DMF-os, dimetüacetamidos, 1,2-propándiolos vagy ezen oldószerek egymással vagy vízzel alkotott elegyével készült oldatokat) vagy porokat alkalmazunk. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek liofilizálhatók is, és a liofilizátumokat például injekciós célú preparátumok előállítására használhatjuk. Különösen topikus alkalmazáskor a liposzomális készítmények is felhasználhatók. A felsorolt készítményeket sterilizálhatjuk és/vagy segédanyagokat, például csúsztató, konzerváló, stabüizáló és/vagy nedvesítő anyagokat, emulgeátorokat, az ozmózisnyomást befolyásoló sókat, puff ereket, színező, ízesítő és/vagy aromaanyagokat tartalmazhatnak. Kívánság szerint egy vagy több további hatóanyagot, például egy vagy több vitamint is tartalmazhatnak. Az (I) általános képletű vegyületeket és fiziológiaüag ártalmatlan sóikat beadhatjuk embereknek vagy állatoknak, különösen emlős állatoknak, például majmoknak, kutyáknak, macskáknak, patkányoknak vagy egereknek, és az emberi vagy állati test gyógyászati kezelésénél betegségek legyőzésére alkalmazhatjuk, különösen a kardiovaszkuláris rendszer zavarainak gyógyítására és/vagy megelőzésére, különösen dekompenzált szívelégtelenség, angina pectoris, aritmia, perifériális és cerebrális érbetegségek esetén, továbbá a magas vérnyomással összefüggő betegségek, valamint a nem vasculáris izomzattal kapcsolatos betegségek, például asztma és a húgyhólyag inkontinenciája esetén. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületeket általában az ismert antioanginózákkal, illetve vérnyomáscsökkentő szerekkel, például a Nicorandillal vagy az EP Al-173 848. számon közzétett szabadalmi bejelentésben ismertetett BRL-34915-5 tel [2,2-dimetü-4-(2-oxo-l-pirrolidinil)-6-cianokroman-3-ü] analóg módon adagoljuk, előnyösen 0,1-50 mg-os, különösen 0,2-5 mg-os adagokban. A napi adag előnyösen 0,001-1 mg/testtömeg kg, különösen 0,003-0,1 mg/testtömeg kg határok között van. Az egyes pácienseknél alkalmazott speciális dózis sok tényezőtől függ, például az alkalmazott speciális vegyület hatóképességétől, a kortól, testtömegtől, az általános egészségi állapottól, a páciens nemétől, a táplálkozástól, a bevétel időpontjától és gyakoriságától; a kiválasztás sebességétől, a gyógyszerkombinációtól és a gyógyítandó betegség súlyosságától. Az orális adagolási formát részesítjük előnyben. Az (I) általános képletű vegyületek és sóik alkalmasak továbbá, különösen topikus alkalmazásuk esetén, az alopécia, beleértve az androgén alopéciát és az alopécia areatát, kezelésére. Ebben az esetben különösen azok a gyógyszerészeti készítmények használhatók, amelyek a fejbőr topikus kezelésére alkalmasak és amelyeket az előzőekben felsoroltunk. Ezek a készítmények körülbelül 0,005-10 tömeg%-ban, előnyösen 0,5-3 tömeg%-ban tartalmaznak az (I) általános képletű vegyületek és/vagy sóik közül legalább egyet. Általában a találmány szerinti eljárássíd előállított vegyületeket a WO 88/00822 közzétett PCT bejelentésben megadott adatokkal analóg módon használhatjuk az alopécia ellen. A következő példákban „szokásos feldolgozás” alatt a következőket értjük: Ha szükséges, vizet adunk hozzá, szerves oldószerrel, például etil-acetáttal extraháljuk, elválasztjuk és nátrium-szulfáton vízmentesítjük a szerves fázist, szűrjük, bepároljuk és kromatografálással és/vagy kristályosítással tisztítjuk. 1. Példa 1,77 g 2,2-dimetU-3,4-epoxi-6-aza-kromán (”IIa"; EP-A1-205 292 sz. európai közzétett bejelentés) és 1,5 g lH-2-piridon (’’piridon”) keverékét 6 ml etanolban és 0,6 ml piridinben két órán át főzzük. A reakcióelegyet bepároljuk és a maradékot szilikagélen kromatograf áljuk. 95:5 térfogatarányú etil-acetát/metanol eleggyel eluáljuk a transz-2,2- dimetil-4-(lH-2-piridon-l-il)-6-aza-kroman-3-ol -(”A”) terméket. Op.: 208-210 "C. Hozam: 1,9 g. Analóg módon állítjuk elő a 6-aza-kroman-3-ol következő csoportokkal szubsztituált transz-epimerjeit: 2.2- dimetü-4-(lH-2-piridon-4-il-oxi)-, Op.: 208-210 °C 2.2- dimetü-4-(lH-5-hidroxi-2-piridon-l-il)-, Op.: 207-208 "C 2.2- dimetü-4-(lH-piridazinon-3-ü-oxi)-, op.: 235-236'C 2.2- dimetil-4-(lH-2-pirazinon-l-ü)-, op.: 268- 272’C. 2. Példa Az 1. példában leírtak szerint állítjuk elő a 2,2- dimtü-3,4-epoxi-5-aza-krománból [amelynek előállítási lépései: 2-acetü-3-hidroxi-piridin és aceton kondenzációja 2,2-dimetil-5-aza-kroman-4-onná 6 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
