202532. lajstromszámú szabadalom • Eljárás aza-kromán-származékok és az ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
HU 202532B 1 10 A találmány szerinti eljárással (I) általános képletű aza-kromán-származékokat és sóikat állítjuk elő - a képletben Z jelentése -N-CH-CH-CH-,-CH-N -CH-CH-, 5-CH-CH-N-CH-vagy-CH-CH-CH-N- csoport, R* jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, R2 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, R3 jelentése hidroxicsoport, R4 jelentése hidrogénatom vagy R3 és R4 együttes jelentése kémiai kötés, R5 jelentése adott esetben 5-OH csoporttal helyettesített lH-2-piridon-l-il-csoport, lH-2-pirazinon-1-ü-, lH-2-piridon-4-il-oxi-vagy lH-6-piri- 15 dazinon-3-il-oxi-csoport. Az (I) általános képletű vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy a) egy (II) általános képletű 3,4-epoxi-aza-kromán-vegyületet - a képletben R1, Rz és Z jelentése 20 azonos az (I) általános képletnél megadott jelentéssel - egy R-H általános képletű vegyülettel vagy reakcióképes származékával - a képletben R5 jelentése azonos az (I) általános képletnél megadott jelentéssel - reagál tatunk, 25 majd kívánt esetben egy olyan (I) általános képletű vegyületet - amelyben R3 jelentése hidroxicsoport és R4 jelentése hidrogénatom - dehidratálunk vagy b) egy (I) általános képletű vegyület N-oxidját 30 hexaklór-diszilánnal redukáljuk. Hasonló vegyületeket ismertetnek az EP-A 1- 205 292 számú európai szabadalmi bejelentésben. A találmány célja elsősorban gyógyászati hatású új vegyületek előállítása. 35 Azt találtuk, hogy az (I) általános képletű vegyületek és fiziológiaüag ártalmatlan sóik értékes farmakológiái tulajdonságokkal rendelkeznek és emellett jól emészthetők. Hatnak a kardiovaszkuláris rendszerre, kisebb adagoknál általában szelektíven 40 hatnak a koszorúérrendszerre, nagyobb adagoknál pedig vérnyomás-csökkentő hatásúak. A koszorúérrendszerben például ellenállás-csökkenés és áramlás-növekedés keletkezik hatásukra, emellett a szívritmust alig befolyásolják. A talál- 45 mány szerinti eljárással előállított vegyületek továbbá a különböző simaizomzatú szervekre (gyomor és bélrendszerre, légző szervekre, anyaméhre) relaxáló hatást fejtenek ki. A vegyületek hatását ismert módszerekkel, például az EP-A1 76 075, EP- 50 A1 173 848, AU-A-45 547/85 (Derwent Farmdoc Nr. 86 08 1769) számú szabadalmi bejelentésekben, illetve a K.S. Meesmanner és munkatársai: Arzneimittelforschung 25 (11), 1975,1770-1776. old. irodalmi közleményben leírt módszerekkel lehet meg- 55 határozni. Kísérleti állatok lehetnek például egerek, patkányok, tengerimalacok, kutyák, macskák, majmok vagy disznók. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek tehát a humán- és állatgyógyászatban gyógy- 60 szer-hatóanyagként alkalmazhatók. Továbbá egyéb gyógyszer-hatóanyagok előállításához is felhasználhatók közbülső termékként. Az (I) általános képletű vegyületek magukban foglalják a következő vegyületcsoportokat: 65 a) az (la) általános képletű 5-aza-kromán-származékokat (azonos az (I) általános képletű vegyületekkel, ha Z jelentése: -N-CH-CH-CH-; megnevezésük: 2H-pirano[3,2-b]piridinek és 3,4-dihidroszármazékaik) b) az (Ib) általános képletű 6-aza-kromán-származékokat (azonosak az (I) általános képletű vegyületekkel, ha Z jelentése: -CH-N-CH-CH-; megnevezésük: 2H-pirano[3,2-c]piridinek és 3,4-<lihidroszármazékaik, Ring-Index Nr. 1698) c) az (Ic) általános képletű 7-aza-kromán-származékokat (azonosak az (I) általános képletű vegyületekkel, ha Z jelentése: -CH-CH-N-CH-; megnevezésük: 2H-pirano[2,3-c]piridinek és 3,4-dihidroszármazékaik) d) az (Id) általános képletű 8-aza-kromán-származékokat (azonosak az (I) általános képletű vegyületekkel, ha Z jelentése: -CH-CH-CH-N-; megnevezésük: 2H-pirano[2,3-b]piridinek és 3,4-dihidroszármazékaik, Ring-Index Nr. 1701). Előnyösek az (Ib) általános képletű vegyületek. A képletekben R1 és R2 jelentése 1-4 szénatomos, előnyösen 1, 2 vagy 3 szénatomos alkü csoport, így: metü-, etil-, propil-, izopropü-, butü- vagy izobutücsoport, továbbá előnyösen szek-butü-, terc-butücsoport. R5 jelentése előnyösen lH-2-piridon-l-ü-, 1H- 2-pirazinon-l-ü- vagy lH-ó-piridazinon-3-il-oxicsoport. A találmány szerinti eljárással tehát (la), (Ib), (Ic) és (Id) általános képletű vegyületeket állítunk elő, amelyekben a jelölt csoportok közül legalább egy az előzőekben megadott jelentésű. Az (I) általános képletű vegyületeket egyébként önmagukban ismert és az irodalomban (például az alapműveletekben, mint a Houben-Weyl: Methoden der organischen Chemie, Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart; az Organic Reactions, John Wüey & Sons, Inc., New York; valamint az előzőekben említett szabadalmi iratokban) leírt módszerekkel állíthatjuk elő olyan reakciókörülmények között, amelyek a fent felsorolt reakciókhoz alkalmasak és ismertek. Természetesen önmagukban ismert, de itt közelebbről nem ismertetett reakcióvariánsokat is alkalmazhatunk. A kiindulási anyagokat adott esetben „in situ” alakítjuk ki úgy, hogy a reakcióelegyből nem izoláljuk, hanem azonnal az (I) általános képletű vegyületekké alakítjuk. Az (I) általános képletű vegyületeket előnyösen a (II) és RSH általános képletű vegyületek reakciójával, célszerűen inert oldószer jelenlétében, 0-150'C hőmérsékletek között állítjuk elő, a (H) átalános képletű kiindulási anyagok részben, az R n általános képletű kiindulási anyagok általában ismertek. Amennyiben ezek az anyagok nem ismertek, ismert módszerekkel előállíthatok. így a (H) általános képletű kiindulási anyagokat HC=C-GR.1R2-C1 általános képletű propargil-kloridok és (V) általános képletű hidroxi-piridinek reakciójával kapott (VI) általános képletű fenol-éterek aza-kroménekké történő ciklizációjával kapjuk. Hipobrómossavban az előállított aza-kromének megfelelő bróm-hidrin-származékká alakulnak a bróm-hidrin-származékot pedig dehidrobrómozzuk, amint azt azEP-Al 205292 2
