202531. lajstromszámú szabadalom • Eljárás imidazodiazepin-származékok és az e vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
HU202531B oxo-4H-imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-3-kar bonsav-etil-észter, 3,40 g (85 millimól) nátriumhidroxid, 200 ml etanol és 15 ml víz oldatát egy órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. Az etanolt eltávolítjuk, az elegyet vízzel hígítjuk és 21 ml 4 n sósavval megsavanyítjük. A kapott szuszpenziót szűrjük, a szűrőlepényt vízzel mossuk és szárítjuk. A kapott 5,6-dihidro-5,7-dimetil-6-oxo- 4H-imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-3-karbonsav 274-275 'C-on bomlik. b) 22,20 g (81,8 millimól) 5,6-dihidro-5,7-dimetil-6-oxo-4H-imidazo[ 1,5-a][ 1,4]benzodiazepin-3 -karbonsavat fémfürdőben széndioxid-fejlődés megszűnéséig 290-300 °C-on hevítünk. Az ömledéket metüén-kloridban és etanolban oldjuk és az oldatot addig pároljuk be, míg több metilén-klorid már nem desztillált át. Az oldatból 4,5-dihidro-5,7- dimetil-6H-imidazo[l ,5-a][l ,4]benzodiazepin-6- on kristályosodik ki, op.: 224-225 “C. c) 15,85 g (69,7 millimól) 4,5-dihidro-5,7-dimetil-6H-imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-6-ont és 67 g (264 millimól) jódot 100 ml N,N-dimetil-formamidban 2,5 órán át 95 'C-on melegítünk. A reakcióelegyet 450 ml vízbe öntjük, metüén-kloriddal elegyítjük, nátrium-tioszulfáttal színtelenítünk és nátrium-hidrogén-karbonáttal semlegesítjük. A vizes fázist elválasztjuk és metüén-kloriddal hatszor extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat vízzel háromszor mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A maradékot kovasavgélen kromatografáljuk és etü-acetáttal eluáljuk. Etüacetátból és hexánból történő átkristályosítás után 106-108 °C-on olvadó 4,5-dihidro-3-jód-5,7-dimetü-6H-imidazo[ l,5-a][l ,4]benzodiazepin-6-ont kapunk. d) 5 g (14,2 mülimól) 4,5-dihidro-3-jód-5,7-dimetü-6H-imidazo[l ,5-a][l ,4]benzodiazepin-6-on, I, 50 g (17,8 millimól) 2-metU-3-butin-2-ol, 70 mg bisz(trifenü-foszfin)palládium(II)diklorid, 20 mg réz(I)jodid és 40 ml dietü-amin elegyét 4,5 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása meüett forraljuk. A reakcióelegyet bepároljuk, a maradékot kovasavgélen kromatografáljuk és etü-aceátttal eluáljuk. Etüacetátos átkristályosítás után 165-167 'C-on olvadó 4,5-dihidro-3-(3-hidroxi-3-metü-l-butinü)-5.7- dimetü-6H-imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin -6-ont kapunk. e) A 2. példában ismertetett eljárással analóg módon a 4,5-dihidro-3-(3-hidroxi-3-metü-l-butinü)-5,7-dimetü-6H-imidazo[ 1,5-a][ 1,4]benzodia zepin-6-ont benzü-kloriddal reagáltatjuk. Dy módon 3-(3 -benzüoxi-3 -metü-1 -butinü)-4,5-dihidro-5.7- dimetil-6H-imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin -6-ont kapunk, op.: 134 ’C (etil-acetátból és hexánból). 7. Példa a) 27,3 g(100 mülimól) (S)-8-klór-l 1,12,13,13atetrahidro-9H-imidazo[ 1,5-a]pirrolo[2,1 -c][l ,4] benzodiazepin-9-on, 88 g (350 miüimól) jód és 200 ml N,N-dimetü-formamid elegyét 100 'C hőmérsékleten 3 órán át keverjük. A reakcióelegyet lehűtjük, a kiváló terméket szűrjük, etü-acetáttal mossuk és szárítjuk. A kapott (S)-8-klór-II, 12,13,13a-tetrahidro-1 - jód-9H-imidazo[ 1,5-a 9 ]pirrolo[2,1 -c][l ,4]benzodiazepin-9-on 298-300 'C-on olvad. b) 3,99 g (10 mülimól) (S)-8-klór-l 1,12,13,13atetrahidro-1 -jód-9H-imidazo[ 1,5-a]pirrolo[2,1 -c] [l,4]benzodiazepin-9-on, 0,88 g (10,5 mülimól) 2- metil-3-butin-2-ol, 25 mg paüádium(II)acetát, 100 mg trifenü-foszfin, 10 mg réz(I)jodid, 40 ml trietü-amin és 20 ml N,N-dimetil-formamid elegyét 100 'C hőmérsékleten egy éjjelen át keverjük. A reakcióelegyet szárazra pároljuk, a maradékot kovasavgélen kromatografáljuk és etü-aceáttal eluáljuk. Etü-acetátos átkristályosítás után 234-235 ”C-on olvadó (S)-8 -klór-11,12,13,13a-tetrahidro-1 -(3-hidroxi-3-metü-1 -butinü)-9H-imidazo 1,5-a]pirro lo[2,1 -c][l ,4]benzodiazepin-9-ont kapunk. c) A 2. példában ismertetett eljárással analóg módon a (S)-8-klór-ll,12,13,13a-tetrahidro-l-(3- hidroxi-3-metü-l-butinil)-9H-imidazo[l,5-a]pirrolo[2,l-c][l,4]benzodiazepin-9-on és benzil-bromid reakciójával (S)-l-(3-benzüoxi-3-metil-l-butinü)-8-klór-l l,12,13,13a-tetrahidro-9H-imidazo [ 1,5-a]pirrolo[2,1 -c][l ,4]benzodiazepin-9-ont kapunk, op.: 146-148 °C (etü-acetátból és hexánból). 8. Példa a) 7,47 g (20 mülimól) 7-klór-4,5-dihidro-3-jód- 5-metü-6H-imidazo[l ,5-a][ 1,4]benzodiazepin-6- on, 2,88 g (30 mülimól) 3-metil-l-pentén-4-in-3-ol, 110 mg bisz(trifenü-foszfin)-palládium(II)-diklorid, 35 mg réz(I)jodid, 60 ml trietü-amin és 30 ml dimetü-formamid elegyét visszafolyató hűtő alkalmazása meüett 12 órán át forraljuk. A reakcióelegyet bepároljuk, a maradékot kovasavgélen kromatografáljuk és etü-acetáttal eluáljuk. Acetonitrües átkristályosítás után 4,34 g 7-klór-4,5-dihidro-3- (3-hidroxi-3-metU-4-penten-l-ÍQÜ)-5-metU-6H- imidazo[ 1,5-a][l ,4]benzodiazepin-6-ont kapunk. Kitermelés: 63%, op.: 185-187 *C. A fenti eljárással analóg módon 7-klór-4,5-dihidro-3-jód-5-metil-6H-imidazo[l ,5-a][ 1,4]benzodiazepin-6-onból az alábbi vegyületeket áüítjuk elő: b) cisz-3-metü-2-penten-4-in-l-oüal történő reagáltatással 7-klór-4,5-dihidro-5-metü-3-[(Z)-5- hidroxi-3-metü-3-penten-l-inüú-6H-imidazo[l,5 -a][l,4]benzodiazepin-6-ont, op.: 193-194 °C (metüén-ldoridból és etü-acetátból); c) transz-3-metü-2-penten-4-in-l-oüal történő reagáltatással 7-klór-4,5-dihidro-5-metü-3-[(E)-5- hidroxi-3 -metü-3-penten-1 -inü]-6H-imidazo[ 1,5 -a][l,4]benzodiazepin-6-ont, op.: 186-188 'C (etüacetátból és acetonitrüből); d) metil-propargü-szulfiddal és trietü-amin helyett dietü-aminnal történő reagáltatással 7-klór-4.5- dihidro-5-metü-3-[3-(metü-tio)-l-propinü]- 6H-imidazo[ 1,5-a][ 1,4]benzodiazepin-6-on t, op.: 165-166'C (etü-acetátból); e) (3-butinil)-metü-szulfiddal és trietil-amin helyett dietü-aminnal történő reagáltatással 7-klór-4.5- dihidro-5-metil-3-[4-(metü-tio)-l-butinü]-6 H-imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-6-ont, op.: 143-145'C (etü-acetátból); f) (2-fenü-etü)-propargü-éterrel és trietü-amin helyett dietü-aminnal történő reagáltatással 7- klór-4,5-dihidro-5-metü-3-[3-(fenetü-oxi)-l-pro 10 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 6
