202531. lajstromszámú szabadalom • Eljárás imidazodiazepin-származékok és az e vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására

HU 202531B

pinil]-6H-imidazol,5-a][l,4]benzodiazepin-6-ont, op.: 76-78 *C (etil-acetátból és hexánból) állítunk elő.

9. Példa

a) 2,31 g (10 millimól) 8-fluor-4,5-dihidro-5-metü-6H-imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-6-on, 8,88 g (35 millimól) jód és 25 ml N,N-dimetü-formamid elegyét másfél órán át 95 "Chőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyet 300 ml vízbe öntjük, nátrium-tioszulfát oldattal színtelenítjűk és metilén-kloriddal négyszer extraháljuk. A szerves extraktumokat magnézium-szulfát felett szárítjuk, vízzel háromszor mossuk és bepároljuk. Etil-acetátos átkristályosítás után 187-188 'Chőmérsékleten olvadó 8-fluor-4,5-dihidro-3-jód-5-metil-6H-imidazo[l ,5-a][l ,4]benzodiazepin-6-ont kapunk.

b) A 8a) példában ismertetett eljárással analóg módon 8-fluor-4,5-dihidro-3-jód-5-metil-6H-imidazo[l ,5-a][ 1,4]benzodiazepin-6-on, benzil-propargil-éter és trietil-amin helyett dietil-amin reakciójával 3-[3-(benzil-oxi)-l-propinil]-4,5-dihidro- 8-fluor-5-metil-6H-imidazo[l,5-a][l,4]benzodiaz epin-6-ont állítunk elő, op.: 90-91 *C (etil-acetátból és hexánból).

10. Példa

a) 19,1 g (56,8 millimól) 7-bróm-5,6-dihidro-5- metil-6-oxo-4H-imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-3-karbonsavat 290-300 'C hőmérsékleten dekarboxilezünk. Az ömledéket metilén-kloridban felvesszük, az oldatot etil-acetáttal és etanollal hígítjuk és állati szénnel színtelenítjűk. Bepárlás és etil-acetátos/etanolos átkristályosítás után 196- 197 *C hőmérsékleten olvadó 7-bróm-4,5-dihidro- 5-metil-6H-imidazo[l ,5-a][l,4]benzodiazepin-6- ont kapunk.

b) 12,80 g (94 millimól) 7-bróm-4,5-dihidro-5- metil-6H-imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-6-on, 39 g (154 millimól) jód és 80 ml N Jí-dimetü-f ormamid elegyét 3,5 órán át 95 *C hőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyet bepároljuk, a maradékot metilén-kloridban és vízben felvesszük és nátrium-tioszulfáttal színtelenítjűk. Az elegyet szűrjük, a szerves fázist elválasztjuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A maradékot kovasavgélen kromatografáljuk és etil-acetáttal eluáljuk. Metilén-ldoridos és etil-acetátos átkristályosítás után 203-204 *C hőmérsékleten olvadó 7-bróm-4,5-dihidro-3-jód-5-metil-6H-imidazo[ 1,5-a][ 1,4]benzi odiazepin-6-ont kapunk.

c) A 8a) példában ismertetett eljárással analóg módon 7-bróm-4,5-dihidro-3-jód-5-metü-6H-imidazo[ l*5-a][l ,4]benzodiazepin-6-on, benzil-propargU-éter és trietü-amin helyett dietü-amin reakciójával 3-[3-(benzil-oxi)-l-propinil]-7-bróm-4,5- dihidro-5-metü-6H-imidazo[ 1,5-a][l,4]benzodia zepin-6-ont állítunk elő, op.: 106-107 *C (metanolból és éterből).

11. Példa

A 8a) példában ismertetett eljárással analóg módon 4 Í5-dihidro-3 -jód-5-metil-6H-imidazo[ 1,5-a][l,4]benzodiazepin-6-on, benzil-propargU-éter és trietil-amin helyett dietü-amin reakciójával 3-[3-11

(benzil-oxi)-1 -propinil]-4,5-dihidro-5-metil-6H- imidazo[ 1,5-a][ 1,4]benzodiazepin-6-ont állítunk elő, op.: 61-63 *C (etanolból és éterből).

12. Példa

A gyógyszergyártás ismert módszereivel alábbi összetételű tablettákat készítünk:

Komponens Mennyiség, mg/tabletta

12

7-klór-3-[3-(ciklopropil-metoxi)-l-propinü]-4,5-dihidro-5-metil-6H-imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-6-on 0,2

Tejcukor 140

Kukoricakeményítő 50,8

Poli(vinil-pirrolidon) 8

Magnézium-sztearát 1

Tabletta össztömege 200

13. Példa

A gyógyszergyártás ismert módszereivel alábbi összetételű kapszulákat készítünk:

Komponens Mennyiség, mg/kapszula

7-klór-3-[3-(cikloporpü-metoxi)-l-propinil]-4,5-dihidro-5-metü-6H-imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-6-on 0,5

Tejcukor 40

Kukoricakeményítő 8

Talkum 1

Magnézium-sztearát 0,5

Kapszula töltőtömege 50

14. Példa

A gyógyszergyártás ismert módszreivel alábbi összetételű injekciós oldatot készítünk:

Komponens Mennyiség

7-klór-3-[3-(ciklopropü-metoxi)-l - -propinil]-4,5-dihidro-5-metil-6H-imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-6-on 0,1 mg Nátrium-klorid 45,0 mg

SESQUESTREN-Na2 0,5 mg

Ecetsav p.a. 0,5 mg

Nátrium-hidroxid, 1 n ad pH 4,5 q.s.

Injekciós célokra alkalmas víz q.s. ad 5,0 ml

SZABADALMI IGÉNYPONTOK

1. Eljárás (I) általános képletű vegyületek (mely képletben

A az a- és p-jelzésű szénatomokkal együtt valamely (a) általános képletű csoportot képez;

R1 jelentése hidroxilcsoporttal helyettesített 2- 6 szénatomos alkenilcsoport vagy egy -OR’, -SR” vagy -OCOR’” csoporttal helyettesített 1-4 szénatomos alkil csoport; ahol

R’ jelentése 2-5 szénatomos alkil csoport vagy fenil-, halogén-fenil-, 1-4 szénatomos alkoxi-fenilvagy 3-6 szénatomos cikloalkilcsoporttal vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal helyettesített 1-4 szénatomos alkilcsoport;

R" jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport;

R’” jelentése fenil-, 3-6 szénatomos cikloalkilvagy 1-12 szénatomos alkilcsoport;

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

7