202531. lajstromszámú szabadalom • Eljárás imidazodiazepin-származékok és az e vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
HU 202531B 5-metü-6H-imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-6- ont, op.: 133-134 *C (metanolból és éterből); g) (2-klór-etil)-metil-éterrel történő reagáltatással 7-klór-4,5-dihidro-3-[3-(2-metoxi-etoxi)-lporpinil]-5-metil-6H-imidazo[ 1,5-a][l ,4]benzodi azepin-6-ont, op.: 105-106 ‘C (metanolból és éterből) állítunk elő. 3. Példa 3,73 g (10 millimól) 7-klór-4,5-dihidro-3-jód-5- metil-4H-imidazo[l ^5-a][l ,4]benzodiazepin-6-ont 1,10 g (12 millimól) 2-metü-3-butin-2-oüal és 20 ml dietil-aminnal elegyítünk. Ezután 70 mg bisz(trifenil-foszfin)-palládium(n)dikloridot és 10 mg réz(I)jodidot adunk hozzá. A reakcióelegyet 60 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd bepároljuk. A maradékot metilén-kloridban oldjuk, az oldatot vízzel kétszer mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A maradék etü-acetátból végzett átkristályosítása után 193-194 *C-on olvadó 7-klór-4,5-dihidro-3-(3-hidroxi-3-metül - butinil)-5-metil-6H-imidazo[ 1,5-a][ 1,4]benzodia zepin-6-ont kapunk. A 2. példában ismertetett eljárással analóg módon a 7-klór-4,5-dihidro-3-(3-hidroxi-3-metfl-lbutinil)-5-metil-6H-imidazo[ 1,5-a][ 1,4]benzodia zepin-6-onból az alábbi vegyületeket állítjuk elő: b) 2-klór-benzil-kloriddal történő reagáltatással 7-klór-3-[3-(2-klór-benzUoxi)-3-metU-l-butinü]-4.5- dihidro-5-metü-6H-imidazo[l ^5-a][ 1,4]benzo diazepin-6-ont, op.: 142-143 'C (etil-acetátból és hexánból); c) 4-klór-benzil-kloriddal történő reagáltatással 7-klór-3-[3-(4-klór-benziloxi)-3-metil-l-butinü]-4.5- dihidro-5-metü-6H-imidazo[ 1,5-a][ 1,4]benzo diazepin-6-ont, op.: 107-108 *C (etü-acetátból és hexánból); d) 3-klór-benzil-bromiddal történő reagáltatással 7-klór-3-[3-(3-klór-benziloxi)-3-metil-l-butinil]-4,5-dihidro-5-metil-6H-imidazo[l,5-a][l,4] benzodiazepin-6-ont, op.: 161-163 *C (etü-acetátból és hexánból); e) benzil-bromiddal történő reagáltatással 7- klór-3-[3-(benzil-oxi)-3-metil-l-butinü]-4,5-dihi dro-5-metil-6H-imidazo[l ,5-a][l ,4]benzodiazepin-6-ont, op.: 143-144 *C (etü-acetátból és éterből); f) bróm-metü-ciklopropánnal történő reagáltatással 7-klór-3-[3-(ciklopropü-metoxi)-3-metü-1 - butinü]-4,5-dihidro-5-metü-6H-imidazo[ 1,5-a][l ,4]benzodiazepin-6-ont, op.: 138-140 *C (etü-acetátból) állítunk elő. g) Az lb) példában ismertetett eljárással analóg módon a 7-klór-4,5-dihidro-3-(3-hidroxi-3-metü- 1 -butinü)-5-metü-6H-imidazo[ l,5-a][l ,4]benzodiazepin-6-onból [3-(7/klór-5,6-dihidro-5-metü-6- oxo-4H-imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-3-ü)-l , 1 -dimetü-2-propnü]-ciklopropánkarboxüátot áüítunk elő, op.: 139-141 ’C (etü-acetátból és hexánból). 4. Példa a) 3,30 g (10 mülimól) 7-klór-4,5-dihidro-3-(3- hidroxi-3-metü-1-butinü)-5-metü-6H-imidazo[ 1 ,5-a][l,4]benzodiazepin-6-ont 20 ml piridinben ol-7 dunk és szobahőmérsékleten 1,57 g (13 millimól) pivalinsav-kloridot adunk hozzá. A reakcióelegyet 24 órán át 65 ”C-on keverjük, majd bepároljuk. A maradékot kovasavgélen kromatografáljuk és etü-acetáttal eluáljuk. Etü-acetátos átkristályosítás után 0,96 g [3-(7-klór-5,6-dihidro-5-metü-6-oxo-4H- imidazof 1,5-a][ 1,4]benzodiazepin-3-U)-1,1 -dimet U-2-propinU]-pivalátot kapunk, kitermelés 23%, op.: 132-133 “C. A fenti eljárással analóg módon a 7-klór-4,5-dihidro-3-(3-hidroxi-l-butinü)-5-metü-6H-imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-6-onból az alábbi vegyületeket áüítjuk elő: b) acetü-kloriddal 4 'C és szobahőmérséklet közötti hőmérsékleten 2,5 órán át történő reagáltatással [3-(7-klór-5,6-dihidro-5-metü-6-oxo-4H-imidazol ,5-a][ 1,4]benzodiazepin-3-U)-l -metü-2-pro pinüj-acetátot, op.: 144-145 *C (etü-acetát és hexán elegyéből), kitermelés: 2,86 g (80%); c) ciklopropánkarbonsav-kloriddal 4 °C és szobahőmérséklet közötti hőmérsékleten egy éjjelen át végzett reagáltatással [3-(7-klór-5,6-dihidro-5-metü-6-oxo-4H-imidazo[l ,5-a][ 1,4]benzodiazepin-3 -U)-l-metü-2-propinü]-ciklopropán-karboxüátot, op.: 158-160 °C (etü-acetátból és hexánból), kitermelés: 2,75g (71%); d) pivalinsavkloriddal 55-60 "C-on 4 órán át végzett reagáltatással [3-(7-klór-5,6-dihidro-5-metü-6-oxo-4H-imidazo[ 1,5-a][ 1,4]benzodiazepin-3-ü) -l-metU-2-propinü]-piavalátot, op.: 138-140 *C (etü-acetátból és hexánból), kitermelés: 2,75 g (84%) áüítunkelő. 5. Példa a) 7,47 g (20 mülimól) 7-klór-4,5-dihidro-3-jód-5-metü-6H-imidazo[ 1,5-a][l ,4]benzodiazepin-6- on, 1,75 g (25 mülimól) 3-butin-2-ol, 70 mg bisz(trifenü-foszfin)-paüádium(II)-düdorid, 10 mg réz(I)jodid, 50 ml fietü-amin és 20 ml etüén-klorid elegyét 4 órán át visszafolyató hűtp alkalmazása meüett forraljuk. Az oldószert eltávolítjuk, a maradékot metüén-kloridban felvesszük és a képződő szuszpenziót leszűrjük. A terméket metüén-ldoriddal mossuk. Etü-acetátos átkristályosítás után 7- klór-4,5-dihidro-3-(3-hidroxi-l-butinü)-5-metü- 6H-imidazo[ 1,5-a][ 1,4]benzodiazepin-6-ont kapunk, op.: 251-252 ‘C. A 2. példában ismertetett eljárással analóg módon a 7-klór-4,5-dihidro-3-(3-hidroxi-l-butinÜ)- 5-metü-6H-imidazo[ 1,5-a][ 1,4]benzodiazepin-6- onból az alábbi vegyületeket áüít juk elő: b) benzü-bromiddal történő reagáltatással 7- klór-3-[3-(benzü-oxi)-l-butinü]-4,5-dihidro-5- metü-6H-imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-6-ont, op.: 150-151 °C(metUén-kloridból és hexánból), kitermelés: 082 g (63%); c) bróm-metü-ciklopropánnal 5 ’C és szobahőmérséklet közötti hőfokon 2,5 órán át történő reagáltatással 7-klór-3-[3-(ciklopropü-metoxi]-4,5- dihidro-5-metü-6H-imidazo[ 1,5-a][ 1,4]benzodia zepin-6-ont, op.: 138-139 “C (metanolból és éterből), kitermelés: 2,17 g (58%) áüítunk elő. 6. Példa a) 25 g (85 mülimól) 5,6-dihidro-5,7-dimetü-6-8 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 5
