202530. lajstromszámú szabadalom • Eljárás védett purin-9-il-alkándiol-származékok előállítására
HU 202530A lehet végezni, ugyanus a (IV) általános képletű, kétszeresen védett, R helyén hidrogénatomot tartalmazó termék szekunder hidroxilcsoportja térbelíleg leárnyékolt helyzetben van. E lépésben fém-hidridként előnyösen alkálifém-hidrideket, például lítium-hidridet, nátrium-hidridet vagy kálium-hidridet használhatunk. A legelőnyösebben alkalmazható hidrid a nátrium-hidrid. A (VI) általános képletű reagensben, a dialkil-foszfonátban szereplő L szerves lehasadó csoport valamely szokásos, a szerves szintézisekben általános alkalmazott lehasadó csoport jelet. Jellemző ilyen szerves lehasadó csoportok péládul a toluol-szulfonát-(tozilát), metán-szulfonát-(mezilát) és a trifluor-metán-szulfonát-csoport (triflátcsoport). A jelen találmány szerinti eljárásban lehasadó csoportként előnyösen tozilátcsoportot használunk. így e második lépésben az R helyén hidrogénatomot tartalmazó (TV) általános képletű terméket valamely aprotikus, a reagensekre nézve semleges oldószerben, például valamely, az első reakciólépés fenti ismertetése során említett oldószerben, mint például tetrhidro-furánban nátrium-hidriddel kezeljük, majd a reakcióelegyhez toziloxi-metil-dialkil-foszfonátot adunk, ily módon az R helyén (a) általános képletű csoportot tartalmazó, kétszeresen védett (TV) általános képletű csoportot tartalmazó, kétszeresen védett (IV) általános képletű foszfonátot kapjuk. E második lépés viszonylag magas hozammal elvégezhető, és az R helyén hidrogénatomot tartalmazó (IV) általános képletű vegyületre számítva körülbelül 90%-os hozammal szolgáltatja a (IVc) általános képletű vegyületet. A (TV) általános képletű vegyületek felhasználását az (I) általános képletű vírusellenes szerek előállításánál köztitermékekként a T/46023 számon közzétett magyar szabadalmi bejelentés ismerteti. A találmány szerinti eljárás során valamely (V) általános képletű, megfelelő purin-9-il-alkán-diolt - B, alki és alk2 jelentése a fenti - egy PG-X általános képletű, védőcsoport bevitelére alkalmas vegyülettel - PG jelentése valamely szelektív, nagy térkitöltésű védőcsoport, például trifenil-metil-csoport, és X jelentése egy lehasadó csoport, például halogénatom - reagáltatunk, így az R helyén hidrogénatomot tartalmazó, kétszeresen védett (TV) általános képletű vegyülethez jutunk, és kívánt esetben a kapott (IV) általános képletű vegyületet először egy fém-hidriddel, majd egy (VI) általános képletű dialkil-foszfonáttal -L, Rí és R2 jelentése a fenti - reagáltatunk, és így (IVc) általános képletű, R helyén (a) általános képletű csoportot tartalmazó dialkilfoszfonil-metil-származékot állítunk elő. A találmány szerinti eljárás előnyös megvalósítása során 1) 9-(S)-(2,3-dihidroxi-propil)-adenint vagy 9- (S)-(2,3-dihidroxi-propü)-guanint klór-tritenilmetánnal reagáltatunk, és így N,3’-O-bisz-trifenümetil-(S)-9-(2,,3 *-dihidro-propil)-adenint, vagy N,3 ’-O-bisz-trifenü-metil-(S)-98 -(2’,3 ’-dihidroxi -propü)-guanint állítunk elő; és kívánt esetben 2) az N,3’-0-bisz-trifenil-metü-(S)-9-(2’,3’-dihidroxi-propil)-adenint vagy N,3’-O-bisz-trifenümetü-(S)-9-(2’,3 ’-dihidro-propü)-guanint először 3 nátrium-hidriddel, majd toziloxi-metil-dietü-foszfonáttal reagáltatunk, és így N,3’-O-bisz-trifenilmetü-2-0-(dietil-foszfonü-metil)-(S)-9-(2\3’-dih idroxi-propil)-adenint vagy N,3’-Ó-bisz-trifenümetil-2’-0-(dietil-foszfonil-metil)-(S)-9-(2’,3’-dih idroxi-propÜ)-guanint állítunk elő. A találmány szerinti eljárást a továbbiakban - a találmány oltalmi körének szűkítése nélkül példákkal szemléltetjük. E példák a jelen találmány szerinti eljárás előnyös kivitelezési változatait mutatják be, de semmiképpen sem korlátozzák a jelen találmány oltalmi körét. Az alábbi példákban a hőmérséklet-értékeket Celsius fokokban adjuk meg. Az olvadáspont-értékek nem korrigáltak. A magmágneses rezonancia spektrumok (TH-NMR) adatait a kémiai eltolódás delta-skáláján adjuk meg, ppm egységekben, tetrametil-szilánra mint b^lső összehasonlító anyagra vonatkoztatva. Az HNMR-spektrumok adataiban az egyes kémiai eltolódásokra megadott terület-adatok a molekulában levő egyes csoportokban szereplő hidrogénatomok számának felelnek meg. Az egyes csúcsok jellegét, vagyis multiplicitását az alábbi jelzésekkel határozzuk meg: széles s széles szingulett sszingulett széles m széles multiplen m multiplen ddublett dd kettős dublett t triplett q kvartett. Az alkalmazott oldószerek rövidítései: DMSO-dö perdeutro-dimetil-szulfoxid CDCI3 deutero-kloroform. Az infravörös (IR) spektrumok adatai között csak azon elnyelések hullámszámát (cm-1) adjuk meg, amelyek segítségével bizonyos csoportokat azonosíthatunk. Az infravörös spektrumokat kálium-bromid (KBr) pasztillában vettük fel. Valamennyi vegyület kielégítő elemi analízist adott. Az 1-2. példában adenin-származékokat, míg a 3-4. példában guanin-származékokat írunk le. Az 5. példa a kiindulási (V) általános képletű vegyület előállítását ismerteti. 1. példa N6,3’0-bisz-(Trifenil-metU)-(S)-9-(2\3’-dihid roxi-propü)-adenin (TV) általános képletű vegyület, R jelentése hidrogénatom 27,50 g (0,131 mól) 9-(2’,3’-dihidroxi-propil)adenin 200 ml vízmentes dimetil-formamiddal készült szuszpenziójához hozzáadunk 80,70 g (0,289 mól) klór-trifenü-metánt, 92 ml (0,655 mól) trietüamint és 1 g N,N-dimetil-amino-piridint, és az így kapott elegyet 12 órán át 80 *C hőmérsékleten tartjuk. Utána a kapott oldatot lehűtjük, az illékony reagenseket és melléktermékeket csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, és a maradékot etil-acetát és víz között megosztjuk. Az egyesített etil-acetátos részeket magnézium-szulfáton megszárítjuk és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradó olajat szilikagélen kromtaografálva tisztítjuk, eluensként etil-acetát és hexán 1:1 arányú ele-4 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
