202530. lajstromszámú szabadalom • Eljárás védett purin-9-il-alkándiol-származékok előállítására
HU 202530 A A találmány tárgya eljárás új, védett purin-9-üalkándiol-származékok előállítására. Az új vegyületek a (TV) általános képlettel jellemezhetők, amelyben alki és alk2 jelentése egymástól függetlenül 1-4 szénatomos alkiléncsoport, B jelentése adenin-9-ü-csoport vagy guanin-9-ilcsoport, PG jelentése trifenü-metil-csoport, p-metoxifenü-difenü-metü-csoportvagydi(p-metoxi-fenü)fenil-metil-csoport, R jelentése hidrogénatom vagy (a) általános képlett! csoport, amelyben Rl és R2 jelentése egymástól függetlenül 1-6 szénatomos aüdlcsoport. Az új vegyületek fontos köztitermékek az (I) általános képletű - a képletben alki, alk2 és B jelentése a fenti - purinvázas nukleotid-analógok előállításánál; az (I) általános képletű vegyületek szelektív, széles spektrumú vírusellenes szerek. A találmány szerinti eljárásban egy könnyen előállítható, dihidroxi-propil-purin típusú vegyületból - például 3-(2,3-dihidroxi-propil)-adeninből - indulunk ki, és az elkilénlánchoz kapcsolódó szekunder hidroxücsoportot megfelelő módon védjük, mégpedig alkalmas védőcsoportok segítségével. Ismeretes, hogy bizonyos védőcsoportokat és különösen a jelen találmány szerinti eljárásban alkalmazott, nagy térkitöltésű védőcsoportokat jól lehet használni a ribonukelozidok és nukleotidok védett származékainak előállításához. Bázisok aminocsoportjainak és cukrok hidroxilcsoportjainak a trifenil-metil-csoporttal (’’tritilcsoporttal”) való védését ismertetik például az alábbi közlemények; 1) Martin és munkatársai, JJvíed. Chem., 29, 1389(1986); 2) Schaller és munkatársai. J. Am. Chem. Soc., 85,3821 (1963); és 3) Hata és munkatársai, Bull.Chem. Soc. Japan, 55,2949 - 2955.(1982). Habár e közlemények leírják, hogy a nukleozidok és a nukleotidok szintézise során mind a cukorrész hidroxücsoportját, mind a purinvázas vegyületek aminocsoportját trifenil-metü-csoporttal vagy más, hasonló típusú védőcsoporttal meg lehet védeni, nem tartalmaznak semmiféle kitanítást vagy útmutatást arra nézve, hogy a jelen találmány szerinti eljárásban szelektíven lehet-e üyen csoportokat alkalmazni. A találmány szerinti eljárás első lépésében a kiindulási (V) általános képletű dióiban jelenlevő purinvázas bázis, vagyis az adenin vagy guanin amincsoportját, valamint az alkillánchoz kapcsolódó, láncvégi hidroxilcsoportot megvédjük, üyen módon az R helyén hidrogénatomot tartalmazó, (IV) általános képletű védett purin-9-U-alkándiolhoz jutunk. A PG védőcsoportot úgy választ juk meg, hogy térkitöltésénél és elektronikus tulajdonságainál fogva szelektíven kapcsolódjon a purinvázas bázis aminocsoportjához és az alkilénlánc láncvégi hidroxücsoportjához, és eközben ne kapcsolódjon az alküénlánc belső részén található, szekunder hidroxücsoporthoz. Ilyen védőcsoportokat a trifenü-metü-csoport és az ehhez hasonló védőcsoportok, beleértve a helyettesítetlen trifenü-metü-csoportot ("tritücso-1 port”), valamint az olyan, helyettesített trifenü-metü-csoportokat, ahol az egyik vagy több fenücsoport helyettesített. Nyüvánvaló, hogy a tritücsoporton kívül léteznek még további, olyan védőcsoportok, amelyeket a megfelelő elektronikus és térbeli tulajdonságaik révén használhatnánk a jelen találmány szerinti eljárásban, és ezeknek a további védőcsoportoknak az alkalmazása ugyancsak beletartozik a jelen találmány oltalmi körébe. További üyen védőcsoportok például a p-metoxi-fenü-difenü-metücsoport és a di-(p-metoxi-fenü)-fenü-metü-csopor t, hogy csak néhány jeüemző példát említsünk. APG-X általános képletű reagensben X jelentése valamely lehasadó csoport, például halogénatom, mégpedig klóratom, brómatom vagy jódatom, előnyösebben klóratom vagy brómatom, és legelőnyösebben klóratom. A szintetikus szerves kémiában járatos szakember előtt ismeretes, hogy müyen reakciókörülmények között lehet egy molekulába a védőcsoportokat bevinni, a módszereket a szakirodalmat ismerő szakember könnyen megtalálhatja a kémiai szakirodalomban. A védőcsoportokat általában úgy viszik be egy adott molekulába, hogy az e célt szolgáló reakciót valamely, a reakció résztvevőire semleges oldószerben hajtják végre, amely oldószer általában tartalmazza valamely bázikus reagens, például trietü-amin vagy piridin feleslegét is; a bázis szerepe abban áll, hogy a reakció előrehaladtával szabaddá váló lehasadó csoporttal és hidrogén-ionnal elreagáljon, és azokat megkösse. Alkalmas semleges oldószerek például a dimetü-formamid, tetrahidrofurán és a dimetü-szulfoxid, hogy csak néhányat említsünk. A találmány szerinti eljárás egyik előnyös kivitelezési változata szerint az (V) általános képletű purin-9-ü-alkán-diol-típusú kiindulási anyagra számítva legalább két egyenértéknyi mennyiségű trifenü-metü-kloridot használunk. A reakciót dimetü-formamidban mint oldószerben végezzük, a reakcióban felszabaduló sósav megkötése céljából az elegyhez trietü-amint adunk. A reakcióelegyhez a reakció elősegítése céljából kis mennyiségű N JJ-dimetü-amino-piridint is adunk. Ebben az első reakciólépésben azR helyén hidrogénatomot tartalmazó (TV) általános képletű vegyületet általában körülbelül 65%-os vagy e feletti hozammal kapjuk. A találmány szerinti előnyös eljárásban kapott, R helyén hidrogénatomot tartalmazó (IV) általános képletű vegyületeknek két fő alcsoportja van, ezeket a (TVa) és (TVb) általános képletekkel jellemezhetjük. Amennyiben R helyén (a) általános képletű csoportot tartalmazó (IV) általános képletű vegyületet - azaz (IVc) általános képletű vegyületet - kívánunk előáüítani, akkor a kapott, R helyén hidrogénatomot tartalmazó (TV) általános képletű vegyület szekunder hidroxücsoportjához hozzákapcsoljuk a foszfonü-metil-csoportot. Ezt úgy végezzük, hogy a (IV) általános képletű, R helyén hidrogénatomot tartalmazó védett vegyületet, közelebbről az N.O- di-védett-purin-9-U-alkán-diol-származékoz először egy fém-hidriddel kezeljük, majd a kapott származékot egy (VI) általános képletű dialldl-foszfonát-származékkal reagáltatjuk. Meglepő és váratlan volt, hogy ezt a foszfonü-metüezést sikeresen el 2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
