202529. lajstromszámú szabadalom • Eljárás fenil szubsztituált kondenzált imidazo-származékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
HU 202529B savval kezelve, avagy megfelelő anioncserélő reagenssel. A savakat szokásos módon alakíthatjuk szabad vegyületté, például a savaddíciós sót egy megfelelő bázikus szerrel, például egy alkoholáttal, például kálium-terc-butoxiddal kezeljük. Másrészről, a találmány szerinti olyan vegyületek, amelyek savas csoportokat tartalmaznak, például karboxilcsoportot, önmagában ismert módszerrel sóvá alakíthatók úgy, hogy ezeket valamely bázissal, például alkálifém-hidroxiddal vagy -alkoxiddal, alkálifém vagy földalkálifém sójával, például nátrium-hidrogén-karbonáttal, ammóniával vagy megfelelő szerves aminnal kezeljük. A szabad vegyületeket az Uyen sók savas kezelésével nyerjük. Figyelembe véve a szabad vegyületek és ezek só alakú vegyületei közötti szoros rokonságot, amikor egy vegyületet Uyen vonatkozásban említünk, ez a megfelelő sóra is vonatkozik, feltéve, hogy ilyen léte az adott körülmények között lehetséges vagy alkalmatos. A kiindulóanyagok és a módszerek megválasztásától függően azúj vegyületeklehetséges izomer jeik vagy ezek elegyeinek alakjában lehetnek jelen, például a királis szénatomok jelenlététől függően, mint optikai izomerek, mint antipódok, vagy mint az optikai izomerek elegyei, mint racemátok, vagy mint a diasztereoizomerek elegye lehetnek jelen. A diasztereoizomerekként nyert elegyek az alkotórészek fizikai-kémiai különbségei alapján elválaszthatók, például kromatográfiával és/vagy frakciónál t kristályosítással. A nyert racemátok továbbá ismert módszerekkel optikai antipódjaikra rezolválhatók, például optikaüag aktív stacionárius fázist alkalmazó kromatográfiával, optikaflag aktív oldószerből való átkristályosítással, mikroorganizmusok segítségével, vagy pedig egy savas közbenső terméket vagy végterméket olyan optikaüag aktív bázissal reagáltatva, amely a racém savval sókat képez és az Uymódon nyert sók elválasztásával, például eltérő oldhatóságuk alapján, diasztereoizomerekké, amelyekből az antipódok megfelelő szerek hatására felszabadíthatok. A bázisos racém termékek hasonlóképpen rezolválhatók antipódjaikra, például diasztereoizomer sóik szétválasztásával, például d- vagy 1-tartarátjaik frakciónál! kristályosításával. A fentebb felsorolt reakciókat a szokásos módszerek szerint vitelezzük ki, oldószerek jelenlétében vagy távollétében, előnyösen olyan oldószerekben, amelyek a reagensekkel szemben inersek és azokat oldják, katalizátorok, kondenzálószerek vagy egyéb említett szerek jelenlétében és/vagy iners gázatmoszférában, alacsony hőmérsékleteken, szobahőmérsékleten vagy emelt hőmérsékleten, például -20 és +200 ’C hőfokhatárok között, előnyösen a használt oldószerek forrpontján és atmoszférikus vagy e fölötti nyomáson. Az előnyös oldószereket, katalizátorokat és reakciókörülményeket a csatolt szemléltető példákban adjuk meg. A vegyületeket, a sókat is beleértve, hidrátjaik alakjában is nyerhetjük, vagy kristályosításukra használt oldószerekkel képzett kettős só alakjában is. A találmányhoz tartozik továbbá enterális és parenterális alkalmazású olyan gyógyszerkészítmények előállítása, amelyek a találmány szerinti vala15 mely vegyületet tartalmazzák gyógyászatilag elfogadható vivőanyaggal vagy vivőanyagok keverékével együtt. Vivőanyagként szüárd vagy cseppfolyós szervetlen vagy szerves anyagokat alkalmazunk. A megfelelő, formázott adagolási egység perorális alkalmazásra, például drazsé, tabletta, vagy kapszula, előnyösen 5 mg és 100 mg közötti hatóanyagot tartalmaz, különösen előnyösen 10-50 mg-ot, a találmány szerinti valamely vegyületből, vagy ennek gyógyászatüag elfogadható sójából, abban az esetben, ha a vegyület sóképzésre alkalmas, együtt a gyógyszerészetüeg elfogadható vivőanyagokkal. A találmány szerinti vegyületek napi adagjai emlősök számára 0,1 és 100 mg/kg közöttiek, előnyösen 0,5 és 50 mg/kg közöttiek, testsúlykilogrammra számítva, a fajtától, a személytől, a kortól, az egyén áUapotától és az alkalmazás módjától függően. Parenterális adagolásban, például intramuszkuláris injekció vagy szubkután injekció, vagy intravénás infúzió esetén az adagok általában alacsonyabbak, mint az enterális, például orális vagy rektális alkalmazásnál. A találmány szerinti vegyületeket perorálisan vagy rektálisan alkalmazzák, célszerűen adagolási egységek formájában, mint tabletták, drazsék, kapszulák vagy végbélkúpok és parenterálisan különösen injektálható oldatok, emulziók és szuszpenziók vagy pedig infúziós oldatok alakjában. Alkalmas vivőanyagok, különösképpen töltőanyagok, a cukor, például laktóz, szaharóz, mannit vagy szorbit, cellulóz készítmények és/vagy kalcium-foszfátok, például trikalcium-foszfát vagy kalcium-foszfát, és kötőanyagok, mint keményítő paszták, például kukorica-, rizs- vagy burgonyakeményítő, zselatin, tragakant, metü-cellulóz és/vagy kívánt esetben szétesést elősegítők, mint az említett keményítők, továbbá karboxi-metü-keményítő, térhálós polivinü-pirrolidon, agar, alginsav vagy sói, például nátrium-alginát. Adalékanyagok még csúsztató- és kenőanyagok, mint szüikagél, talkum, sztearinsav vagy sói, mint magnézium-sztearát, vagy kalcium-sztearát és/vagy polietilén-glikol. A drazsék kérgét megfelelő bevonattal látjuk el, ami lehet az emésztőnedvekre ellenálló is, többek között tömény cukorszirupot használva, amely gumiarabikumot, talkumot, polivinÜ-pirrolidont, polietüénglikolt és/vagy titán-dioxidot, sellakot megfelelő oldószerben vagy oldószerelegyben oldva tartalmazhat, az emésztőnedvekre ellenálló bevonatok készítésére pedig megfelelő cellulóz készítmények oldatát, mint cellulóz-acetát-ftalátot vagy hidroxi-propil-metü-cellulóz-ftalátot tartalmaz. A tablettákhoz és a drazsék bevonataihoz színezékeket vagy pigmenseket is hozzáadhatunk, például abból a célból, hogy a hatóanyag különféle adagjait azonosítsák vagy jelezzék. További perorális alkalmazású gyógyszerkészítmények a szárazon töltött zselatinból készült kapszulák, valamint a zselatinból és lágyítóból, mint glicerin vagy szorbit, készült lef orrasztott lágy kapszulák. A szárazon töltött tabletták a hatóanyagot granulák formájában tartalmazzák, például töltőanyagokkal, mint laktóz, kötőanyagokkal, mint keményítők és/vagy csúsztatóanyagokkal, mint talkum vagy magnézium-sztearát és adott esetben stabilizáló szerekkel elegyítve. A lágy kapszulákban a ha16 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 9
