202529. lajstromszámú szabadalom • Eljárás fenil szubsztituált kondenzált imidazo-származékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
HU 202529B tóanyag előnyösen megfelelő folyadékokban oldva vagy szuszpendálva van jelen, úgy mint zsíros olajokban, paraffinolajban vagy folyékony polietüénglikolokban, amelyekhez stabüizátorok ugyancsak adhatók. A rektális használatra alkalmas gyógyszerkészítmények például a végbélkúpok, amelyek a hatóanyag kombinációi kúpalapanyaggal. Az alkalmas kúpalapanyagra példák: természetes vagy szintetikus trigliceridek, paraffin, polietilén-glikolok és hosszú szénláncú alkanolok. Lehetséges olyan zselatin végbélkúpokat is alkalmazni, amely a hatóanyagot egy alapanyaggal kombinálva tartalmazza. Alkalmas alapanyagok például folyékony trigliceridek, polietilén-glikolok és paraffinok. Parenterális alkalmazásra különösen a hatóanyag szuszpenziói felelnek meg, mint megfelelő olajos szoluciók vagy injektálható szuszpenziók, amely célra megfelelő lipofil oldószereket vagy hordozókat használunk, mint zsíros olajok, például szézámolaj, vagy szintetikus zsírsavészterek, például etil-oleátok vagy olyan vizes injekciós szoluciók vagy szuszpenziók, amelyek viszkozitást növelő anyagokat tartalmaznak, például nátrium-karboximetü-cellulóz, szorbit és/vagy dextrán és adott esetben stabilizátorokat is. A találmány szerinti gyógyszerkészítmények önmagában ismert módon állíthatók elő, például hagyományos keverés, granulálás, kikészítés, oldás vagy liofüizálás útján. Perorális használatra való gyógyszerkészítményeket például úgy nyerhetünk, hogy a hatóanyagot szilárd vivőanyaggal hozzuk össze, adott esetben a kapott elegyet granuláljuk és a granulátum elegyet feldolgozzuk, kívánt esetben megfelelő adalékok hozzáadása után, tablettákká vagy drazsémagvakká. A következő példákkal a találmány szemlél te tése a célunk, a találmány korlátozása nélkül. A hőfokokat Celsius fokokban adjuk meg és mindenütt, ahol részeket említünk, tömegrészről van szó. Egyéb utalás hiányában az összes bepárlás csökkentett nyomáson folyik, előnyösen 2 és 130 millibar között. A kitermelési értékek a következők: a) eljárás: 30-90%, b) eljárás: 10-80%, c/f) eljárás: 20-95%, d) eljárás: 30-95%, e) eljárás: 30-95%, g) eljárás: 10-80% és h) eljárás: 10-80%. 1. példa 5-(p-ciano-fenil)-5,6,7,8-tetrahidro-imidazo-[ 1,5-a]piridin-hidroklorid 8,1 g 5-(3-klór-propil)-l-(p-ciano-fenil-metil)lH-imidazoí 50 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát 0 'C-ra hűtjük le. Ehhez 7,0 g szilárd káliumterc-butoxidot adunk több adagban. Az elegyet szobahőmérsékleten 2 órán át keverjük, 10%-os ecetsav oldattal semlegesítjük és metilén-klorid és víz között megosztjuk. A szerves fázist vízzel mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk és bepárolva olajat kapunk, amelyet kis mennyiségű acetonban felveszünk és éteres sósavval semlegesítünk. Lehűtve 201-203 °C-on olvadó fehér színű szilárd anyagként a cím szerinti vegyületet kapjuk. 17 A kiindulóanyagok előállítása: a) l-dimetil-karbamoil-4-(3-trimetil-sziUIo xi-propil)-lH-imidazol 51,8 g 4-(3-hidroxi-n-propü)-lH-imidazol (ü. Farmaco, Ed. Se. 29, 309, 1973 szerint nyerhető) 500 ml acetonitriles szuszpenziójához 50,0 g trietflamint adunk. Ehhez az elegyhez cseppenként 48,6 g dimetil-karbamoü-kloridot adunk. Amikor az addíció tökéletesen lezajlott, az elegyet 21 órán át viszszafolyató hűtővel forraljuk. Az oldatot 0 °C-ra hűtjük, mire trietü-amin-klorid válik ki. Ehhez az elegyhez 50,0 g trietü-amint, majd 54,0 g klór-trimetü-szüánt adunk. Az addíció tökéletes lejátszódása után a keverést 1 órán át folytatjuk. Az elegyet egyenlő térfogatú éterrel hígítjuk és szűrjük. A szűrletet olajjá pároljuk be, amelyet éterrel dörzsölünk el és szűrünk a felesleges trietil-amin-hidroklorid eltávolítása céljából. Ezt a szűrletet bepárolva olajként nyerjük a cím szerinti vegyületet. b) l-(p-ciano-fenil-metil)-5~(3-hidroxi-pro - pil)-lH-imidazol 97.0 g l-dimetü-karbamoü-4-(3-trimetü-szüikoxi-propü)-lH-imidazolt és 72,0 g 1-bróm-metü- 4-ciano-benzolt 500 ml acetonitrüben 10 órán át visszafolyató hűtővel forralunk. Az oldatot 0 °C-ra hű tjük le jégfürdőn és néhány percen át ammóniagázt buborékoltatunk át rajta. Az elegyet vákuumban bepárolva félig szüárd anyagot kapunk, amit 500 ml 1 n sósav oldatban oldunk. Az oldatot szobahőmérsékleten 15 percig állni hagyjuk, majd éterrel kivonatoljuk. A vizes fázis pH értékét 50%-os nátrium-hidroxid oldattal 9-re állítjuk és az elegyet metüén-ldoriddal kivonatoljuk. A metüén-klorid kivonatokat vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk és bepárolva fél-szüárd anyagot nyerünk. Ezt hideg acetonnal eldörzsölve a cím szerinti vegyületet kapjuk, 121-123 °C-on olvadó, fehér színű, szüárd anyagként. c) 5-(3-kIór-propil)-l-(p-ciano-fenil-metil)lH-imidazol 5,2 g tionü-klorid 80 ml metüén-kloridos oldatához részletenként szüárd anyag alakjában 8,4 g 1- (p-ciano-fenil-metü)-5-(3-hidroxi-propü)-lH-imi dazolt adagolunk. Az adagolást olyan ütemben végezzük, hogy a bekövetkező habzás kézbentartható legyen. Amikor az addíció tökéletesen lezajlott, az oldatot 1,5 órán át visszafolyató hűtővel forraljuk, jégen lehűtjük és szűrjük. A c) cím szerinti vegyület hidrokloridját kapjuk, 190-191 *C-on olvadó, barnás-sárga szüárd anyag alakjában. A sót metüénklorid és telített nátrium-hidrogén-karbonát oldat között megosztjuk. A szerves kivonatokat vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk és bepárolva a szabad bázist olajként kapjuk meg. 2. példa 5-(p-ciano-fenü)-5,6,7,8-tetrahidro-imidazo[l ,5-a]piridin-hidroklorid 2.0 g 4-[4-klór-4-(p-ciano-fenü)-n-butü]-lH- imidazol oldatát 50 ml kloroformban 4 órán át, nitrogén-atmoszférában visszafolyató hűtővel forraljuk. Lehűtjük és bepároljuk. így a cím szerinti vegyületet nyerjük; op.: 201 -203 °C. A kiindulóanyagok előállítása: a) 4-(3-formil-n-propil)-l-trimetil-szílil-18 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 10
