202529. lajstromszámú szabadalom • Eljárás fenil szubsztituált kondenzált imidazo-származékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
HU 202529B ja 0,01 és 10 mg/kg közötti. A rákellenes hatás, különösen ösztrogén-dependens daganatokra in vivo úgy demonstrálható, hogy nőstény patkányokon DMBA-val kiváltott emlőtumoron vizsgáljuk. A találmány szerinti vegyületek csaknem teljes visszafejlődést okoznak és elnyomják az új tumorok megjelenését, már 1-20 mg/kg, vagy annál kisebb napi adagokban. Meglepő módon, miközben úgy találtuk, hogy a találmány szerinti vegyületek in vitro és in vivo hatékony aromatáz inhibitorok, ugyanakkor úgy tűnik, hogy in vivo nem mutatnak koleszterin oldalláncot hasító hatást, mivel az endokrin szervek értékelése alapján igazoltan nem okoznak mellékvese túltengést. Aromatáz inhibíciót kifejtő farmakológiai tulajdonságaiknak köszönhetően a találmány szerinti eljárással előállított vegyületek gyógyszer hatóanyagként használhatók, például gyógyszerkészítménnyé feldolgozva alkalmasak hormon-betegségek, például ösztrogéntől függő tumorok — különösképpen emlőrák —, és egyéb rendellenességek - - például a férfi emlőmirigyek kóros megnagyobbodása — kezelésére melegvérű állatokban, illetve a humán gyógyászatban is. Az új vegyületek emellett közbenső termékként is értékes anyagok más gyógyszerhatóanyagok előállítása céljából való felhasználásra. Különösen előnyösen használhatók aromatáz inhibitorként azok az (1) általános képletű vegyületek, amelyekben Rl 1-4 szénatomos alkilcsoport, karbamoüvagy 1-4 szénatomos alkü-karbamoil-csoport vagy halogénat^m, valamint ezek 7,8-dihidro-származékai és az (I ) általános képletű vegyületek, ahol n. Rí és R2 jelentése a már megadott. Aromatáz inhibitorként még inkább előnyösen használhatók azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyekben Rl 1-4 szénatomos alkilcsoport, halogénatom, aminocsoport, karbamoilcsoport, 1-4 szénatomos alkil-karbamoil-csopor t, vagy cianocsopor t, vagy az (I) általános képletű vegyületek, amelyekben n-l,2vagy3, Rí jelentése azonos az (I) általános képletnél előbbiekben megadottal és R2 jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkütio-csoport, 1-4 szénatomos alkoxi-karbonilcsoport, fenü-(l-4 szénatomos)-alkü-csoport, karboxi-(l-4 szénatomos)-alkü-csoport vagy 1-4 szénatomos alkoxi-karbonü-(l -4 szénatomos alkilcsoport —, valamint ezek sztereoizomerei, a sztereoizomerek elegyei vagy e vegyületek gyógyászatüag elfogadható savaddíciós sói. A találmány kiterjed azoknak a gyógyszerkészítményeknek az előállítására is, amelyek hatóanyagként (I) általános képletű vegyületeket, ezek 7,8-dihidro-származékait, illetve (I) általános képletű vegyieteket — ideértve ezek sztereoizomerjeit, a sztereoizomer-keverékeket és gyógyászati szempontból elfogadható savaddíciós sóit tartalmazzák. A találmány tárgya továbbá eljárás az (I) általános képletű vegyületek—a képletben Rl jelentése cianocsoport, vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, ezek 7,8-dihidro-származékai és az 3 (Ib) általános képletű 5,6,7,8-tetrahidro-származékai, ahol Rl jelentése az (la) általános képletnél megadottal azonos és R2 hidrogénatom, fenil-(l-4 szénatomos)-alldlcsoport, vagy 1-4 szénatomos alkil-tio-csoport —, a sztereoizomerek, e sztereoizomerek elegyei és ezen vegyületek savaddíciós sói előállítására. Az (Ib) általános képletű 5,6,7,8-tetrahidroszármazékokban az 5-helyzetben királis szénatom van. Az 5R- és 5S-enantiomerek, és az 5(R,S)-racemát előállítása ugyancsak a találmány tárgyát képezi. Az (la) és (Ib) általános képletű vegyületek leírásánál használt kifejezések értelme előnyösen a következő: Az Rí és R2 jelentésében szereplő 1-4 szénatomos alkilcsoport például etilcsoport, n-propil-csoport, izopropücsoport, n-butil-csoport, szek-butücsoport vagy terc-butil-csoport, és előnyösen metücsoport. A találmány különösen az olyan (la) általános képletű vegyületek, ahol Rl jelentése cianocsoport, és ezek 7,8-dihidroszármazékai, és (Ib) képletű 5,6,7,8-tetrahidroszármazékai, ahol Rl cianocsoport és R2 hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkiltio-csoport vagy etü-tio-csoport és az (I) és (Ib) általános képletek szerinti vegyületek gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sói előállítására irányul. Különösen előnyösek azok az (la) általános képletű —már említett—vegyületek, amelyekben Rl cianocsoport, ezek 7,8-dihidro-származékai és (Ib) képlet szerinti 5,6,7,8-tetrahidro-származékai, ahol Rl jelentése az (I) általános képletnél megadottal azonos és R2 hidrogénatom, és ezek gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sói. A találmány szerinti eljárás az (Ic) általános képletű vegyületek—a képletben R2’ hidrogénatom vagy 1 -4 szénatomos alkil-tiocsoport, például metil-tio-csoport vagy etil-tio-csoport—és ezek gyógyászatüag elfogadható savaddíciós előállítására is kiterjed. Az (Ic) általános képlet szerinti legelőnyösebb vegyület az, amelyben R2’ hidrogénatom, és e vegyület gyógyászatüag elfogadható savaddíciós sói. A találmány szerinti azon vegyületek közül, amelyekben a CöHU-Ri helyettesítő a kétgyűrűs rendszer 5-ös vagy 7-es helyére kapcsolódik, különleges fontosságúak azok a termékek, amelyekben a CfH4-Rl helyettesítő az 5-ös helyen kötődik. Egy (I) képletű vegyületben n értéke előnyösen 1,2 vagy 3, különösen előnyösen 2. A találmány szerinti vegyületek közül a 7,8-dihidro-származékokkal szemben az aromásak előnyösek, például az (I) vagy (la) általános képletűek. A leginkább előnyösek azok a vegyületek, amelyeknek gyűrűje teljes mértékben hidrogénezett, például az (I) vagy (Ib) általános képlet szerintiek Legelőnyösebb vegyületek azok, amelyeket a példákban leírunk és e vegyületek gyógyászatüag elfogadható savaddíciós sói, továbbá leírjuk az e vegyü-4 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
