202529. lajstromszámú szabadalom • Eljárás fenil szubsztituált kondenzált imidazo-származékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
HU 202529B A találmány tárgya eljárás az új (I) általános képletű vegyületek, ezek 7,8-dihidro-származékai és az (I) általános képletű vegyületek előállítására; a képletekben a helyettesítők jelentése az 1. igénypont szerinti, összességükben: Rl jelentése ciano-, 1-4 szénatomos alkilcsoport, halogénatom, amino-, karbamoü- vagy 1-4 szénatomos alkü-karbamoü-csoport, R2 jelentése hidrogénatom, fenü-(l-4 szénatomos)-alkil-, karboxi-(l-4 szénatomos)-alkü-, 1-4 szénatomos alkoxi-karbonü-(l-4 szénatomos)-alkü-, 1 -4 szénatomos alkü-tio- vagy 1 -4 szénatomos alkoxi-karbonü-csoport és n értéke 1,2 vagy 3. Az (I) általános képletű vegyületek csakúgy, mint az (T) általános képletű vegyületek bizonyos 7,8-dihidro-származékai, legalább egy aszimmetrikus szénatomot tartalmaznak. Ezek lehetnek R- vagy S-enantiomerek, vagy ezek enantiomer keverékei, mint például a racemátok. A találmány ezen összes alak előállítására és még azoknak a további izomereknek és legalább két izomerből álló elegyeknek, mint például valamely diasztereomer elegynek vagy enantiomer elegynek az előállítására is vonatkozik, amelyek képződése akkor válik lehetségessé, ha a molekula egy vagy több további aszimmetria centrumot tartalmaz. Az 1-4 szénatomos alkücsoport, például az npropil-csoport, izopropücsoport, n-butil-csoport, izobutücsoport, szék- vagy terc-butÜ-csoport. A halogénatom például brómatom vagy jódatom, előnyösen fluoratom és különösen klóratom. Az 1-4 szénatomos alkoxicsoport előnyösen metoxicsoport vagy etoxicsoport, továbbá például npropoxi-csoport, izopropoxicsoport, n-butoxi-csoport, izobutoxi-csoport vagy terc-butoxi-csoport. Az 1-4 szénatomos alkoxi-karbonil-csoport előnyösen metoxi-karbonü-csoport vagy etoxi-karbonü-csoport. Az 1 -4 szénatomos alkü-tio-csoport például metil-tio-csoport, etü-tio-csoport, n-propil-tio-csoport vagy izopropil-tio-csoport. Az 1-4 szénatomos alkü-karbamoü-csoport például N-metü-karbamoil-csoport vagy N-etŰ-karbamoü-csoport lehet. A találmány szerinti vegyületek savakkal, különösen gyógyszerészetüeg elfogadható savakkal, például ásványi savakkal, mint sósav, kénsav vagy foszforsav vagy szerves savakkal, mint hangyasav, ecetsav, propionsav, borostyánkősav, glikolsav, tejsav, almasav, borkősav, citromsav, aszkorbinsav, maleinsav, fumársav, hidroxi-maleinsav, piruvinsav, fenü-ecetsav, benzoesav, 4-amino-benzoesav, antranilsav, 4-hidroxi-benzoesav, szalicilsav, 4-aminoszalicüsav, pameinsav, glükonsav, nikotinsav, metán-szulfonsav, etán-szulfonsav, halogén-benzolszulfonsav, toluol-szulfonsav, naftalin-szulfonsav, szulfonüsavvagy ciklohexü-szulfámsav, savaddíciós sókat képeznek. A találmány szerinti azon vegyületek, amelyeken savas csoportok találhatók, például szabad karboxilcsoport, különösen fém- vagy ammóniumsókat képeznek, mint alkálifémsókat vagy földalkálifémsókat, például nátrium-, kálium-, magnézium-vagy kalciumsókat, ammóniumsókat ugyancsak, ez 1 utóbbiakat ammóniával vagy megfelelő szerves aminnal képezzük. A sóképzés céljára főleg a következők jönnek szóba: alifás aminok, cikloalifás aminok, cikloalifás -alifás vagy aralifás primer-, szekunder- vagy tercier- mono-, di- vagy poli-aminok, ugyanúgy heterociklusos bázisok, mint 1-4 szénatomos alkil-aminok, például di- vagy trietü-amin, hidroxi-(l-4 szénatomos)-alkU-aminok, mint 2- hidroxi-etü-amin, bisz-(2-hidroxi-etü)-amin vagy trisz-(2-hidroxi-etü)-amin, bázikus alifás észterek vagy a karbonsavak, például 4-amino-benzoesav-2- dietü-amino-etü-észter, 1-4 szénatomos alküénaminok, például 1-etü-piperidin, cikloalkü-aminok, például diciklohexü-amin, benzü-aminok, például N,N’-dibenzü-etÜén-diamin vagy piridin-típusú bázisok, mint piridin, koüidin vagy kinolin. Bizonyos savas vagy bázikus csoportok jelenlétében mono- vagy poli-sók képezhetők. A találmány szerinti azon vegyületek, amelyeken savas vagy bázikus csoport van, belső só alakjában lehetnek jelen, például ikerion formában, vagy a molekula egy része lehet belső só formájában jelen és egy másik része közönséges sóként. A találmány tárgyát azonban csak az előbbiekben említett, gyógyászatüag elfogadható savaddíciós sók képezik, ezek az előnyösek. Elkülönítés vagy tisztítás céljából az is lehetséges, hogy a gyógyászatüag elfogadhatóktól eltérő sókat, például pikrátokat, alkalmazunk. A találmány szerinti eljárással előáüított vegyületek értékes farmakológiai tulajdonságokkal rendelkeznek, például gátolják az aromatáz tevékenységét emlősökben, az embert is beleértve. Például ezek a vegyületek gátolják az androgének ösztrogénekké való metabolikus átalakulását. így az (I) és (I) általános képletű vegyületek hasznosak például a gynecomastiában, azaz a férfi emlőmirigyek kóros megnagyobbodásában, azáltal, hogy hímnemű egyedekben gátolják a szteroidoknak azt az aromatizálását, amely előbbi jLllapotot feltehetően előidézi. Továbbá, az (I) és (I) általános képletű vegyületek hasznosak az ösztrögénektől függő betegségek kezelésében, beleértve az ösztrogén dependens emlőrákot, különösképpen a nőknél a menstruáció elmaradása után, azáltal, hogy gátolják az ösztrogénszintézist. E hatások in vitro és in vivo kísérletekben, utóbbiakban emlős áüatokat használva, például tengeri malac, egér, patkány, macska, kutya vagy majom, egyaránt demonstrálhatók. Az aromatáz in vitro gátlása például a J. Bioi. Chem., 249, 5364 (1974)-ben leírt módszer alkalmazásával demonstrálható. Továbbá az aromatáz gátlás IC50 értékei például in vitro kinetikus enzimvizsgálatokkal kaphatók meg a 4-C1 -androszténdion 4-C14-ösztronná való átalakulásának gátlásával humán placenta mikroszomális sejtjeiben. A találmány szerinti vegyületek IC50 értékei 10~6 és 10'9 mól/liter közöttiek. Az aromatáz gátlás in vivo például olyan nőstény patkányok petefészke ösztrogén tartalmának elfojtása által, amely nőstény patkányokat előbb vemhes kancából eredő szérum gonadotropinnal, majd két nap múlva humán chorion gonadotropinnal injekcióztak, a következő napon előbb perorálisan egy találmány szerinti vegyületet kaptak, majd egy óra múlva andosztédiont. A találmány szerinti vegyületek legkisebb hatékony adag2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
