202528. lajstromszámú szabadalom • Eljárás pirimido[2,1-a]izokinolin-származékok és az azokat tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
HU 202528B 13 14 ER. (Nujol): 3340,1705,1692,1676,1481,1142, 797 cm'1. NMR (DMSO-dő, 5); 1,08 (9H, s), 1,36 (3H, t, J=6,8 Hz), 2,31 (2H, s), 3,30 (3H, s), 4,33 (2H, q, J=6,8 Hz), 7,97 (1H, d, J-8,2Hz), 8,26 (1H, dd, J-8,2 és 2,0 Hz), 8,60 (1H, s), 8,89 (1H, s), 9,31 (1H, d, J-2,0 Hz), 10,36 (lH,s). 30. példa A 10-(3,3-dimetü-butirü-amino)-7-metü-4- oxo-4H-pirimido[2,1 -a]izokinolin-3-karbonsavat a 6. példában leírt eljárás szerint állítjuk elő. Op.: 300 °C. IR (Nujol): 3300,1730,1686,1500,1425,1143, 860,807 cm'1. Tömegspektrum: 367 (M*), 323, 295, 269, 251, 197,57. 31. példa Az etil-[8-bróm-l l-nitro-4-oxo-4H-pirimido[2,l-a]izokinolin-3-karboxilátot] az 1. példában leírt eljárás szerint állítjuk elő. Op.: 256-256,5 *C. IR (Nujol): 1743,1638,1295,1138,1080 cm'1. NRM (DMSO-dő, 5): 1,33 (3H, t, J-7,5 Hz), 4,33 (2H, q, J-7,5 Hz), 7,95 (1H, d, J28.1 Hz), 8,10 (1H, d J-9,0 Hz), 8,52 (1H, d, J-9,0 Hz), 8,79 (1H, s), 9,04 (1H, d, J-8,1 Hz). Tömegspektrum: 393 (M+ + 2), 392, 391 (M*), 348,319. 32. példa A 8-bróm-11 -nitro-4-oxo-4H-pirimido[2,1 -a]izokonilin-3-karbonsavat a 22. példában leírt eljárás szerint állítjuk elő. Op.: 287-289 *C. IR (Nujol); 1727,1642,1085,813,785 cm'1. NMR (DMSO-dő, 5): 7,86 (1H, d, J-8,0 Hz), 8,00 (lH,d,J-8,0Hz), 8,43 (1H, d J-8,0 Hz), 8,68 (lH,s), 8,93 (1H, d, J-8,0 Hz), 10,50 (1H, széles s). Op.: 283-284 °C. i IR (Nujol): 3400,1730,1638,1200,800,780 cm' NMR (DMSO-dő. 8), 3,30 (2H, széles s), 6,92 5 (1H. d, J-9,4 Hz), 7,57 (1H, d, J-8,0 Hz), 7,78 (1H, d, J29.4 Hz), 8,55 (1H, széles s), 8,67 (1H, d, J-8,0 Hz), 8,92 (lH,s). Tömegspektrum: 335 (M++2), 333 (M+). 10 35. példa Az etil-[8-bróm-11 -(2,3-dimetil-pentanoil-amino)-4-(oxo-4H-pirimido[2,1 -a]izokinolin-3-karbo xilátjot az 5. példában leírt eljárás szerint állítjuk elő. 15 NMR (DMSO-dő, ö): 0,5-2,0 (16H, m), 4,34 (2H, q, J-7,0 Hz), 7,74 (1H, d, J-8,0 Hz), 8,15 (1H, d, J-9,4 Hz), 8,83 (1H, d, J29.4 Hz), 8,89 (1H, s), 8,92 (lH,d, J-8,0 Hz). Tömegspektrum: 475 (M+ + 2), 474, 473, (M+), 20 390,388. 36. példa A 8-bróm-l l-(2,3-dimetil-pentanoil-amino)-4- oxo-4H-pirimido[2,1 -a]izokinolin-3-karbonsavat a 25 6. példában leírt eljárás szerint állítjuk elő. Op.: 238-239 °C. IR (Nujol): 1740, 1660, 1480, 1197, 805, 780 cm'1. Tömegspektrum: 447 (M+ + 2), 445 (M*). 30 37. példa A granulátumok elkészítéséhez a következő alkotórészeket használjuk: 35 10-(2,3-dimetü-pentanofl-amino)-7-metü-4--oxo-4H-pirimido[2,1 -a]izokinolin-3--karbonsav 500 g szukróz 9250 g hidroxi-propil-cellulóz 200 g 40 keményítő 50 g 33. példa Az etil-[l 1 -amino-8-bróm-4-oxo-4H-pirimido[2,l-a]izokinolin-3-karboxilát]ot a 3. példában leírt eljárás szerint állítjuk elő. 45 Op.: 278-280*C. IR (Nujol): 3380, 1720, 1586, 1310, 1280, 830 cm"1. Tömegspketrum: 363 (M+ + 2), 361 (M+). 50 34. példa 500 mg etiE-fl l-amino-8-bróm-4-oxo-4H-pirimido[2,l-a]izoídnolin-3-kárboxilát] 25 ml ecetsav és 5 ml 36%-ossósav elegyében készült szuszpenzióját 80 *C hőmérsékleten tartjuk 3 órán keresztül. A 55 reakciókeveréket lehűtjük, és vízzel hígítjuk. A kapott csapadékot összegyűjtjük, és 30 ml N,N-dimetil-formamidban oldjuk. Az oldatot 15 ml nátriumhidrogén-karbonát vizes oldathoz öntjük. A csapadékot összegyűjtjük és 130 ml N,N-dimctil-forma- 60 midban oldjuk. Az oldatot leszűrjük, hogy ezzel eltávolítsuk a nem oldódott anyagot. A szűrletet ecetsavval megsavanyítjuk, 180 mg ll-amino-8-bróm- 4-oxo-4H-pirimido[2,1 -a]izoküiolin-3-karbonsav at nyerve. 65 A fenti alkotórészeket összekeverjük és ismert módon granuláljuk. 38. példa A kapszulák elkészítéséhez az alábbi akotórészeket használjuk: 10-(2,3-dimetü-pentanoU-amin)-4-oxo-4H-pirimido[2,1 -a]izokinolin-3- -karbonsav 100 g keményítő 1987 g magnézium-szearát 13 g Az anyagokat összekeverjük, és ismert módon 10 000 kemény-zselatin kapszulába töltjük, azaz minden kapszula 10 mg hatóanyagot tartalmaz. SZABADALMI IGÉNYPONTOK 1. Eljárás az (I) általános képletű - ahol R jelentése hidrogénatom, halogénatom vagy 1 -4 atomszámú alkilcsoport; és Rz jelentése aminocsoport, nitrocsoport, 5-7 8
