202528. lajstromszámú szabadalom • Eljárás pirimido[2,1-a]izokinolin-származékok és az azokat tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
HU 202528B ben 4 órán keresztül 120 °C hőmérsékleten melegítjük. További 2 g dietü-etoxi-metüén-malonátot adunk a keverékhez és 18 órán keresztül fórrajuk visszafolyató hűtő alatt. Lehűtve csapadék válik ki. A kristályokat kiszűrjük, hideg etanollal mossuk, 4,21 g etü-7-metü-10-nitro-4-oxo-4H-pirimido[2,1 -a]izokinolin-3 -karboxüátot nyerve^ IR(Nujol): 1730,1480,1336,1134 cm'1. Tömegspektrum: 327 (M+), 282,266,227. 2. példa 260 mg etU-[7-metü-10-nitro-4-oxo-4H-pirimido[2,l-a]izokinolin-3-karboxilát] 6 ml ecetsav és 3 ml 36%-os sósav elegyében készült szuszpenzióját visszafolyató hűtő alatt forraljuk 50 percen keresztül. A keveréket 0 *C hőmérsékletűre hűtjük, sárga szüárd anyagot kapunk, amit összegyűjtve és szárítva, 180 mg 7-metü-10-nitro-4-oxo-4H-pirimido[2,1 -a]izokinolin-3-karbonsavhoz jutunk. Op.: 301-303‘C. IR(Nujol): 1748,1498,1343 cm'1. Tömegspektrum: 229 (M+), 255,227. 3. példa 140 mg etü-[7-metü-10-nitro-4-oxo-4H-pirimido[2,l-a]izokinolin-3-karboxilát] és 90 mg vaspor 0,5 ml víz és 13 ml etanol elegyében készült keverékéhez keverés mellett 90 mg ammónium-klorid 0,5 ml vízben készült oldatát adjuk visszafolyató hűtő alatt forralva a reakciókeveréket. 110 perces forralás után 0,5 ml vízben 28 mg ammónium-kloridot, majd 50 mg vasat adunk a keverékhez és további 1 órán keresztül forraljuk. A reakciókeveréket szűrjük, a szűrőn visszamaradt anyagot forró etanollal mossuk. A szűrletet csökkentett nyomáson töményítjük, és híg nátrium-hidrogén-karbonát oldattal reagáltatjuk, megkapva a nyersterméket. Ezt szüikagélenkromatografálva, 100 mg tiszta etü-10- amino-7-metü-4-oxo-4H-pirimido[2,1 -ajizokinol in-3-karboxiláthoz jutunk. Op.: 245-248 *C (CHCb-MeOH). IR (Nujol): 3440,3350,3230,1698,1678,1480, 1290,1136 cm'1. NMR (DMSO-d6.6): 1,34 (3H, t, J-6,4 Hz), 2,49 (3H, s), 4,32 (2H, q, J-6,4 Hz), 6,05 (2H, s), 7,28 (1H, dd, J«8,2és2,2Hz), 7,72(lH,d,J-8,2Hz),8,04(lH, d, J-2,2 Hz), 8,33 (1H, s), 8,78 (1H, s). Tömegspektrum: 297 (M+), 252,225,197,157. 4. példa 400 mg etü-[10-amino-7-metü-4-oxo-4H-pirimido[2,1 -a]izokinolin-3-karboxilát] 6 ml ecetsav és 3 ml 36%-os sósav elegyében készült szuszpenzióját visszafolyató hűtő alatt forralunk 55 percen keresztül. A keveréket lehűtjük és vízzel hígítjuk. A kivált csapadékot összegyűjtjük, és 6 ml In vizes nátriumhidroxid oldatban feloldjuk. Az oldatot leszűrjük, hogy a nem oldódó anyagot eltávolítsuk. Az összegyűjtött szűrletet 1 n sósavval pH-6 értékre állítjuk be és ecetsavval semlegesítjük, 270 mg 10-amino-7- metü-4-oxo-4H-pirimido[2,1 -a]izokinolin-3-kar bonsavat nyerve. Op.: 300 °C. IR (Nujol): 3455, 3340, 3200, 1726, 1613, 1456 cm’1. 7 NMR (D20-NaOH, 8): 1,62 (3H, s), 6,3-6,6 (3H, m), 7,10 (1H, s), 8,07 (1H, s). Tömegspektrum: 269 (M*), 225,197,157. 5. példa 1,5 g etü-[10-amino-7-metil-4-oxo-4H-pirimido[2,l-a]izokinolin-3-karboxilát] 110 ml pirimidinben készült oldatához jeges hűtés mellett hozzáadunk 1,4 g 2,3-dimetü-pentanoil-kloridot. Miután 2 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertük, a reakciókeveréket csökkentett nyomáson betöményítjük. A maradék 100 ml kloroformban készült oldatát vízzel, hideg 1 n sósavval és ismét vízzel mossuk és magnézium-szulfát felett szárítjuk. Az oldószer eltávolítása után a maradékot szilikagél oszlopon kromatografáljuk, eluensként kloroformot használva. 1,94 g etü-[10-(2,3-dimetil-pentanoü-amino)- 7 -metü-4-oxo-4H-pirimido[2,1 -a]izokinolin-3 - karboxilátjot kapunk. Op:: 216-218 ”C (CHCb-EtOH). IR (Nujol): 3250,3100,1755,1742,1653,1490, 1122, cm'-1. NMR (CDCb, 8): 0,7-2,5 (16H, m), 2,57 (3H, s), 4,43 (2H, q, J-7,2 Hz), 7,79 (1H, d, J-8,2 Hz), 8,00 (1H, s), 8,50 (1H, dd, J-8,2 és 2,2 Hz), 8,66 (1H, s), 8,90 (1H, d, J-2,2 Hz), 8,97 (1H, s). 6. példa 500 mg etil-[10-(2,3-dimetil-pentanoil-amino)- 7-metil-4-oxo-4H-pirimido[2,1 -a]izokinolin-3-ka rboxilát] 3,6 ml 1 n nátrium-hidroxid és 20 ml metanol elegyében készült keverékét szobahőmérsékleten keverjük 40 órán keresztül. A reakciókeveréket 30 ml vízzel hígítjuk és szűrjük. A szűrletet 1 n sósavval megsavanyítjuk, a keletkezett csapadékot összegyűjtjük, szárítjuk, 320 mg 10-(2,3-dimetilpentanoil-amino)-7 -metü-4-oxo-4H-pirimido[2,1 -a]izokinolin-3-karbonsavat kapva. IR (Nujol): 3320,1743,1690,1515,1500,1433 cm'1. NMR (DMSO-de, 8): 0,7-2,4 (13H, m), 2,62 (3H, s), 8,02 (1H, d, J-8,4 Hz), 8,26 (1H, dd, J-8,4 és 2,4 Hz), 8,59 (1H, s), 8,97 (1H, s), 9,38 (1H. d, J-2,4 Hz), 10,37 (1H, s), 12,3-13,0 (1H, m). Tömegspektrum: 381 (M+), 337, 309, 269, 251, 187,85. 7. pédla Az etU-[10-pivaloü-amino-7-metü-4-oxo-4H- pirimido[2,l-a]izokinolin-3-karboxüátot] az 5. példában leírt eljáráshoz hasonló módon állítjuk elő. IR (Nujol); 3410, 3370, 1740, 1288, 1322, 800 cm"1. NMR (CDCb, 8): 1,42 (9H, s), 1,45 (3H, t, J-7,0 Hz), 2,56 (3H, s), 4,44 (2H, q, J-7,0 Hz), 7,79 (1H, d, J-9,0 Hz), 8,00 (1H, széles), 8,48 (1H, dd, J-9,0 és 2,2 Hz), 8,65 (1H, s), 8,85 (1H, d, J-2,2 Hz), 8,94 (lH,s). 8. példa 400 mg etU-[10-pivaloil~amino-7-metü-4-oxo- 4H-pirimido[2,l-a]izokinolin-3-karboxilát] 3,1 ml In nátrium-hidroxid oldat és 19 ml vizes metanol elegyében készült keverékét szobahőmérsékleten keverjük 2 napon keresztül. Vizes metanolt adunk a 8 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 5
