202528. lajstromszámú szabadalom • Eljárás pirimido[2,1-a]izokinolin-származékok és az azokat tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
HU 202528B reakciókeverékhez, és vízfürdőn melegítjük, és a szűrletet 1 n sósavval megsavanyítjuk. A keletkezett csapadékot összegyűjtjük, vízzel és metanollal mossuk és szárítjuk. N,N-dimetil-formamid és víz elegyéből átkristályosítva 0,31 g tiszta 10-pivaloüamino-7-metü-4-oxo-4H-pirimido[2,1 -ajizokinol in-3-karbonsavat kapunk. IR (Nujol): 3350,1730,1687,1493,1430,1292, 853,805 cm'1. Tömegspektrum: 353 (M*), 309, 281,251, 224, 197,157,57. 9. példa Az etU-[10-ciklohexü-karbonü-amino-7-metü- 4-oxo-4H-pirimido[2,1 -a]izokinolin-3 -karboxilát] előállítását az 5. példában leírt eljárás szerint végezzük. IR (Nujol): 3340. 1707, 1690, 1679, 1480, 797 cm'1. NMR (DMS04-d6, 6); 1,1-2,8 (11H, m), 1,35 (3H, t, J-7,4 Hz), 2,53 (3H, s), 4,33 (2H, q, J-7,4 Hz), 7,87 (1H, d, J-8,8 Hz), 8,18 (1H, dd, H-8,8 és 2,0 Hz),8,51 (lH,s), 8,80 (lH,s), 9,21 (lH,d, J-2,0Hz), 10,30 (lH,s). 10. pédla Az etil-[ 10-izobutiril-amino-7-metU-4-oxo-4H- pirimido[2,l-a]izokinolin-3-karboxilát]ot az 5. példában leírt eljárás szerint állítjuk elő. NMR (DMSO-dó, 8): 1,17 (6H, d, J-6,6Hz), 1,32 (3H, t, J-7,2 Hz); 2,3-2,9 (1H, m), 2,52 (3H, s), 4,30 (2H, q, J-7,2 Hz), 7,87 (1H, d, J-8,2 Hz), 8,21 (1H, dd, J-8,2 és 2,2 Hz), 8,49 (1H, s), 8,79 (1H, s), 9,18 (lH,d, J-2,2Hz), 10,31 (lH,s). 11. példa A 10-izobutirü-amino-7 -metü-4-oxo-4H-pirimido[2,l-a]izokinolin-3-karbonsavat a 8. példában leírt eljárás szerint állítjuk elő. Op.: 300 “C. IR (Nujol), 3310,1743,1550,1466,1440 cm'1. Tömegspektrum: 339 (M+), 295, 269, 251, 225, 197,157,142,115,71,43,27. 12. példa A 10-ciklohexü-karbonü-amino-7 -metil-4-oxo- 4H-pirimido[2,l-a]izokinolin-3-karbonsavat a 8. példában leírt eljárás szerint állítjuk elő. Op.: 300 ‘C. IR (Nujol): 3310, 1743, 1693, 1496, 1436, 1073 cm'1. Tömegspektrum: 379 (M+), 339, 307, 269, 251, 225,197,83,55. 13. példa 300 mg 7-metü-10-nitro-4-oxo-4H-pirimido[2,l[a]izokinolin-3-karbonsav 40 ml N,N-dimetil-formamidban készült oldatát nátrium-hidrogénkarbonát 60 ml vizes oldatához adjuk. 1 órás keverés után a reakciókeveréket hűtőszekrényben hagyjuk állni, és a kivált csapadékot kiszűrjük. A szilárd anyagot szobahőmérsékleten vizes metanolban keverjük és szívatással összegyűjtjük, 0,29 g nátrium- 7-metil-10-nitro-4-oxo-4H-pirimido[2,l-a]izoki nolin-3-karboxiláthoz jutva. Op.: 300 *C. IR (Nujol): 3370 (széles), 1707, 1497, 1342, 9 811 cm'1. 14. példa 520 mg etü[(2,3-dimetü-pentanoU-amino)-7- metü-4-oxo-4H-pirimido[2,1 -a]izokinolin-3-kar boxilát] és 3,6 ml IN nátrium-hidroxid vizes oldat 25 ml vizes metanolban készült keverékét szobahőmérsékleten keverjük 2 napon keresztül. Addig adunk metanolt a reakciókeverékhez, amíg csaknem valamennyi csapadék fel nem oldódik. Az oldatot csökkentett nyomáson féltérfogatra pároljuk és szűrjük. A szűrletet vízzel hígítjuk, és hűtőszekrényben hagyjuk állni. A keletkezett csapadékot összegyűjtjük, vízzel mossuk és szárítjuk, 210 mg nátrium-10-(2,3-dimetü-pentanoil-amino)-7-met il-4-oxo-4H-pirimido[2,1 -a]izokinolin-3-karboxil átot kapva. Op.: 300’C. IR (Nujol): 3420,3270,1700,1690,1662,1490, 1380,817 cm'1. 15. példa 800 mg etü-[10-amino-7-metü-4-oxo-4H-pirimido[2,l-a]-izokinolin-3-karboxilát] 60 ml piridinben készült oldatához a jeges hűtőfürdő hőmérsékletén 0,28 ml mezü-kloridot adunk. A reakciókeveréket egy éjszakán keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük, majd csökkentett nyomáson bepároljuk. A bepárolási maradékot összegyűjtve, 0,1 n sósavval és vízzel msossuk, N,N-dimetil-formamidből átkristályosítjuk. 0,76 g etü-[lü-mezü-amino-7- metil-4-oxo-4H-pirimido[2,1 -a]izokinolin-3-kar boxilátjot kapunk. IR (Nujol): 3240,1710,1660,1483,1142,962, 802 cm'1. Tömegspektrum: 375 (M+), 360, 330, 296,268, 251,224,196,157,128,115,79,53,29. 16. példa A 10-mezil-amino-7-metil-4-oxo-4H-pirimido[2,1 [ajizokinolin-3-karbonsavat a 8. példában leírt eljárás szerint állítjuk elő. Op.: 300 *C. IR (Nujol): 3260,3180,1728,1512,1162,1142, 802 cm"1. Tömegspektrum: 347 (M+), 303, 275,235, 224, 196,169,128,115,82,53,15. 17. példa Az etü-[10-nitro-4-oxo-4H-pirimido[2,l-a]izokinolin-3-karboxüát]-ot az 1. példában leírt eljárás szerint állítjuk elő. IR (Nujol): 3060, 1733, 1488, 1350, 1140, 803 cm'1. NMR(CDCl3,5): 1,43 (3H, t, J-7,5Hz), 4,47 (2H, q, J-7,5 Hz), 4,47 (2H, q, J-7,5 Hz), 7,54 (1H, d, J-7,9 Hz), 8,02 (1H, d, J-9,0 Hz), 8,72 (1H, dd, J-9,0 Hz és 3,0 Hz), 9,13 (1H, d, J-7,95 Hz), 9,14 (lH,s), 10,0 (1H, d, J-3,0 Hz). Tömegspektrum: 313 (M j, 268, 241, 173, 127, 29. 18. példa Az etü-[10 -amino-4 -oxo-4H-pirimido[2,1 -a]izokinolin-3-karboxilátot] a 3. példában leírt eljá10 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 6
