202528. lajstromszámú szabadalom • Eljárás pirimido[2,1-a]izokinolin-származékok és az azokat tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
HU 202528B 1 2 A találmány új pirimido-izokinolin-származékokkal, közelebbről e pirimido-izokinolin-származékok és gyógyászati szempontból alkalmazható sóiknak előállításával, az említett vegyületeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítményekkel és azokkal az eljárásokkal foglalkozik, melyekkel allergiás tünteteket - például asztmatikus betegségeket - kezelhetünk. A találmány tárgya eljárás új, allergiaellenes hatóanyagként alkalmazható pirimido-izokinolinszármazékok előállítására. A találmány további tárgya eljárás pirimido-izokinolin-származékokat, mint hatóanyagokat tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására. A találmányban szereplő pirimido-izokinolinszármazékokat az (I) általános képlettel jellemezhetjük, ahol R1 jelentése hidrogénatom, halogénatom vagy 1-4 $£énatomszámú alkücsoport, és R2 jelentése aminocsoport, nitrocsoport, 5-6 szénatomos cikloalkil-karbonil-amino-, 1-4 szénatomos alkilszulfonil-amino-, vagy adott esetben hidroxicsoporttal szubsztituált 2-10 szénatomos alkanoil-amino-csoport, és ideértjük e származékok gyógyászati szempontból alkalmazható, bázisokkal alkotott sóit is. A gyógyászati szempontból alkalmazható sók közé sorolhatjuk a pirimido-izokinolin-származékok (I) szervetlen vagy szerves bázisokkal képzett sóit (például nátriumsók, káliumsók, etanol-aminsók, trisz(hidroxi-metü)-metil-ammóniumsók stb.). Az (I) általános képletű, új pirimido-izokinolinszármazékokat, illetve gyógyászati szempontból alkalmazható, bázisokkal alkotott sóikat úgy állítjuk elő, hogy az (la) általános képletű - ahol R1 a fenti, Rz amino-, nitro-, 5-7 szénatomos cikloalkil-karbonil-amino-, 1-4 szénatomos alkilszulfonü-amino-, vagy adott esetben 1-4 szénatomos alkanoüoxi-csoporttal szubsztituált 2-10 szénatomos alkanoil-amino-csoport, és R a 1-6 szénatomos alkoxikarbonil-csoport - a karboxilcsoportot - és az adott esetben jelenlevő hidroxicsoportot védő csoportot eltávolítjuk. A kiindulási anyagokat például az 1. reakcióvázlat szerint állítjuk elő. A (II) általános képletű kiindulási anyag vagy ennek sója új vegyület, amit például a későbbeikben ismertett módon, vagy ahhoz hasonlóan állítunk elő. Az alábbiakban a „halogén” kifejezés fluor-, klór-, bróm- vagy jódatomot jelent. Az „1-4 szénatomos alkilcsoport” kifejezést a metil-, etil-, propil-, izopropil-, butil-, izobutü-, terc-butU-, és hasonló csoportok megjelölésére használjuk. A „2-10 szénatomos alkanoilcsoport” például a formü-, acetü-, propionil-, butiril-, izobutiril-, 3,3- dimetil-butirü-, valeril-, izovaleril-, pivaloü-, heptanoü-, 2,3-dimetU-pentanoü-,lauroü-, mirisztoü-, palmatoü-, sztearoücsoport. 4-8 szénatomos ciklo-10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 alkil-karbonil-csoport például a ciklopentü-karbonü-, ciklohexil-karbonü-, cikloheptü-karbonü-csoport. 1-6 szénatomos alkoxi-karbonü-csoport például a metoxi-karbonü-, etoxi-karbonü-, propoxikarbonil-csoport. 1 -4 szénatomos alkánszulfonü-csoport például a mezil-, etánszulfonü-, propánszulfonücsoport. Az alábbiakban részletesebben ismertetjük a már említett reakciófolyamatokat: Az 1. reakciófolyamatban az (la) általános képletű vegyületet a (II) vegyületnek vagy sójának a (ül) vegyülettel történő reakciójával állítjuk elő. A (II) vegyület sója egy savaddíciós só (például hidroklorid, szulfát stb.). A reakciót rendszerint olyan oldószerben végezzük, amelyik a reakció lefolyására nézve nincs kedvezőtlen hatással; üyen például az N,N-dimetü-formamid, propanol, izobutü-alkohol, difenil-éter, toluol, xüol stb. A találmány szerinti reakciófolyamatban az (I) általános képletű vegyületet az (la) vegyületből állíthatjuk elő a karboxilcsoport védőcsoportjának eltávolításával. A védőcsoport eltávolítása történhet hidrolízissel, redukcióval stb. A hidrolízist előnyösen szerves vagy szervetlen savval (például sósav, kénsav, ecetsav, trifluor-ecetsav stb.) vagy szerves vagy szervetlen bázissal (például nátrium-hidroxid stb.) végezzük. A reakciót olyan oldószerben hajtjuk végre, ami a reakció lefolyását kedvezőtlenül nem befolyásolja; üyen a víz, metanol, etanol, propanol, ecetsav stb.). A kívánt hőmérsékletet hűtéssel vagy melegítéssel érhetjük el. Ha az (la) vegyületben Rz jelentése alkanoü-oxicsoporttal helyettesített alkanoü-amino-csoport, az alkanoü-oxi-csoport acücsoportja lehasadhat, és hidrogénatomra cserélődhet a karboxilcsoport védőcsoportjának eltávolításával egyidőben. Ez az eset szintén beletartozik a találmány oltalmi körébe. Az (I) általános képletű vegyületek és gyógyászati szempontból alkalmazható, bázisokkal alkotott sóik erős allergiaellenes hatással rendelkeznek, ezért aüergiás betegségek - mint amüyen az aüergiás asztma, szénanátha, csalánkiütés, poüenózis, allergiás kötőhártyagyuüadás, atopiás bőrgyuüadás, colitis ulcerosa, táplálék-allergia (például tejérzékenység), madártartók allergiás megbetegedése, aftás szájgyulladás - tüneteinek kezelésére alkalmasak. A szemléltetés céljából az alábbiakban bemutatjuk néhány (I) általános képletű, példaként szolgáló vegyület antiallergiás hatását. A vizsgálatokhoz az I. táblázatban bemutatott (VH) általános képletű vegyületeket használtuk. A vegyületek hatékonyságát a passzív bőranafüaxisos (PCA) reakció gátlásán keresztül vizsgáljuk. 2
