202525. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új benztiazol-származékok és ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására

HU 202525 B

4. példa

A következő vegyületeket állíthatjuk elő az 1. példában leírt eljárással, ha a 2-(terc-butil)-6-izotiocianáto-5-(piperidin-l-il)-benzitiazolt (a

85810418.5 számú európai szabadalmi bejelentésben leírva) a megfelelő aminnal reagál tatjuk:

2-(terc-butil)-5-(piperidin-1 -il)-6-[(piperidin-1 -il)-tiokarbonil-amino]-benztiazol, op: 183-186 "C:

2-(terc-butil)-6-[(4-metil-piperazin-1 -il)-tioka rbonil-amino]-5-(piperidin-1 -il)-benztiazol, op:

191-193 “C;

2-(terc-butil)-6-[(4-karbetoxi-piperazin-l-ü)tio-karbonil-amino]-5-(piperidin-l-il)-benztiazol, op: 191-194 ‘C;

2-(terc-butü)-6-[(morfolin-4-il)-tiokarbonü-lamino]-5-(piperidin-l-il)-benztiazol, op: 187—

191 °C;

2-(terc-butil)-6-[(hexametilén-imin-l-il)-tioka rbonil-amino]-5-(piperidin-l -il)-benztiazol, op:

185-188 *C;

N-[2-(terc-butil)-5-(piperidin-l-ü)-benztiazol- 6-il]-N’-(2-dimetilamino-etil)-tiokarbamid, op:

61-65’C;

N-[2-(terc-butü)-5-(piperidin-l-ü)-benztiazol- 6-il-N’-(2-dietilamino-etil)-tiokarbamid; op: 102- 104 *C;

N-[2-(terc-butil)-5-(piperidin-l-U)-benztiazol- 6-il]-N’-[3-(piperidin-l-il)-propü]-tiokarbamid, op: 113-115 ”C;

N-[2-(terc-butü)-5-(piperidin-l-ü)-benztiazol- 6-il]-N’-[3-(4-metU-piperazin-l-il)-propil]-tiokar bamid.op: 133-135 'C;

N-[2-(terc-butü)-5-(piperidin-l-il)-benztiazol- 6-il]-N’-f3-(NJ4-dimetil-amino)-propil]-tiokarba mid, op: 155-157 °C;

N-[2-(terc-butil)-5-(piperidin-l-U)-benztiazol- 6-il]-N’-(2-hidroxi-etil)-tiokarbamid, op: 177— 178 ’C;

2-(terc-butil)-6-[(4-metil-piperidin-l-il)-tioka rbonil-amino]-5-(piperidin-1 -il)-benztiazol, op: 214-217 °C;

L-N-{[2-(terc-butil)-5-(piperidin-l-il)-benztia zol-6-il]-amino-tiokarbonil}-prolin, op: 183— 187 °C;

L-N - {[2-(terc-butil)-5-(piperidin-l-il)-benztiazol-6-il)-amino-tiokarbonil}-arginin, op: 175- 178 'C.

5. példa

3,45 g 2-(terc-butü)-6-izotiocaináto-5-(4-metilpiperidin-l-il)-benztiazolt - melyet az 1. példában leírtunk - és 8,6 g vízmentes piperazint 30 ml kloroformban oldunk, az oldatot 3 órán keresztül keverjük, vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk és bepároljuk, hogy egy nyúlós maradékot kapjunk, melyet izopropanollal triturálunk és szűrünk; 3 g 2-(terc-butil)-5-(4-metU-piperidin-l-il)- 6-[(piperazin-1 -il)-tiokarbonü-amino]-benztiazolt kapunk, op: 278-281 ”C.

6. példa

2,0 g 2-(terc-butil)-6-izotiocianáto-5-(4-metilpiperidin-l-il)-benztiazolt és 0,78 g 1-acetil-piperazint 30 ml kloroformban oldunk. Az oldatot 30 percig keverjük és a terméket petroléterrel triturál-7

juk. így 6-[(4-acetil-piperazin-l-il)-tiokarbonüamino]-2-(terc-butil)-5-(4-metil-piperidin-l-il)benztiazolt kapunk, op: 187-190 °C.

7. példa

Frissen készített nátrium-etoxid-oldathoz (1,4 g nátrium lOOmlabsz. etanolban oldva) 5,2 g 1-metil- 1-oxido-piperazin-dihidrokloridot adunk. Az elegyet 50 ’C-on 15-20 percig keverjük és utána 1 órát szobahőmérsékleten. A kicsapódott nátrium-kloridot leszűrjük és a szűrletet 8,6 g 2-(terc-butil)-6- izotiocianáto-5-(4-metil-piperidm-l-il)-benztiazo

1- - melyet az 1. példában leírtunk - 25 ml etanollai készült szuszpenziójával kezeljük, keverés közben. Az elegyet visszafolyató hűtő segítségével melegítjük 1 órán keresztül, lehűtjük, csökkentett nyomáson bepároljuk és a szilárd anyagot leszűrjük. így 3 g

2- (terc-butil)-5-(4-metü-piperidin-l-il)-5-[(4-me -til-4-oxido-piperazin-1 -Ü)-tiokarbonil-amino]benztiazolt kapunk, op: 115-117 °C.

8. példa

69 g 2-(terc-butü)-6-izotiocianáto-5-(4-metüpiperidin-l-il)-benztiazolés39,2gN-acetü-L-visztein elegyét 250 ml dimetü-formamidban nitrogénatmoszférában, szobahőmérsékleten 72 órán keresztül keverjük, vízbe öntjük, a szilárd anyagot szűrjük és vízzel mossuk. A nedves pogácsát feloldjuk 500 ml metüén-kloridban, vízmentes nátriumszulfáton szárítjuk és 1,51 hexánnal kezeljük. A szilárd anyagot szűrjük és 85 g S-(2-acetamido-2-karboxi-etil)-N-[2-(terc-butil)-5-(4-metil-piperidinl-il)-benztiazoln6-il]-ditiokarbamátot kapunk, op: 140-143 'C.

9. példa

A 8. példában leírt eljárással előállíthatjuk az S(2-acetamido-2-karboxi-etil)-N-[2-(terc-butil)-5- (piperidin-l-il)-5-benztiazol-6-il]-ditiokarbamáto t,op: 138-140 °C.

10. példa

0,6 g 6-amino-2-(terc-butil)-5-(4-metil-piperidin-l-il)-benztiazol és 0,36 g 1-(ldór-tiokarbonil)-4-metü-piperazin 30 ml dioxánnal készített oldatához 0,3 g oldatot 6 órán keresztül 100 °C-on melegítjük. A reakcióelegyet szárazra pároljuk, a maradékot vízzel trituráljuk és a szilárd anyagot szűrjük. A szilárd anyagot szilikagélen kromatografáljuk és 98:2 arányú metiléndiklorid-metanol-eleggyel eluáljuk, így 2-(terc-butü-6-[(4-metil-piperazin-l-il)tiokarbonil-amino]-5-(4-metü-piperidin-l-il)benztiazolt kapunk, mely azonos az 1. példával leírt vegyülettel.

11. példa

0,5 g 2-(terc-butil)-5-(4-metil-piperidín-l-il)-6- (fenoxi-tiokarbonil-amino)-benztiazol és 0,11 g 4- metü-piperazín 20 ml dioxánnal készült oldatát 16 órán keresztül melegítjük visszafolyató hűtő alkalmazásával. Az oldószert elpárologtatjuk és a maradékot szilikagélen kromatografáljuk, 98:2 arányú metilén-diklorid-metanol-eleggyel eluáljuk. így 2- (terc-butil)-6-[(4-metil-piperazin-l-il)-tiokarboni l-amino]-5-(4-metil-piperidin-l -il)-benztiazolt ka-8

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

5