202525. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új benztiazol-származékok és ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
HU 202525B 9 10 punk, mely az 1. példában leírt vegyülettel azonos. A fenti szintézishez szükséges kiindulási anyagot a következőképpen állítjuk elő: 1,5 g 6-amino-2-(terc-butü)-5-(4-metü-piperidin-l-il)-benztiazol és 1,15 g 0,0-difenü-tiokarbo- 5 nát 8 ml piridinnel készített elegyét 3,5 órán keresztül melegítjük visszafolyó hűtő alkalmazásával. Az oldószert elpárologtatjuk és a maradékot kromazográfiásan tisztítjuk szüikagélen. Metüén-dikloriddal eluálunk és így 2-(terc-butü)-5-(4-metü- 10 piperidin-1 -il)-6-(fenoxi-tiokarbonü-amino)-ben ztiazolt kapunk, op: 201-205 "C. A találmány szerinti 2-(terc-butü)-6-[(4-(metilpiperazin-1 -U)-tiokarbonü-amino]-5-(4-metü-pi peridin-l-il)-benztiazol (I) és a 4,511, 567 számú 15 amerikai szabadalom szerint 2-(terc-butü)-5-metü-6-(N-metü-piperazinü-tiokarbonü-amino)-be nztiazol (II) hatásosságát az alábbi vizsgálat során hasonlítottuk össze: Összehasonlító haxástani vizsgálat Többemlőjű, mindkét nembeli, két hónaposnál fiatalabb patkányokat filariasist okozó, harmadik lárvaállapotú Litomosoides carinni, Brugia pahangi, Brugia malayi és Dipetalonema viteae-vel megfertőztük. A kórokozók lappangási idejének elteltével szokásos vér-kenet-vizsgálattal állapítottuk meg a patkányok fertőzöttségét. Az lés II vegyületet 0,2% karboximetü-cellulózt tartalmazó desztillált vízben feloldottuk, az oldatokat orálisan, különböző dózisokban adagoltuk és kétszeresen növekvő dózisokban titráltunk. A táblázatban feltüntettük az I vegyület hatásos dózisát és a II vegyület dózisait az összehasonlító tesztben. A mikrofilarialis számlálást 10 pl vérben a hathetes kezelési periódus előtt és után végeztük el. A mikro- és makrofüaricid aktivitás mértékét - melyet az alábbi táblázat mutat - a kórokozók számának %-os csökkenésében fejeztük ki. Kórokozó I vegyület n vegyület Dózis Hatásosság Dózis Hatás (mg/kg/nap) (%) (mg/kg/nap) (%) MIF MAF MIF MAF L. carinni 37,5x1 99 99 25x5 0 0 50x5 0 0 B. pahangi 37,5 x 1 99 99 25x5 0 0 50x5 0 0 B malayi 37,5x1 99 99 25x5 0 0 50x5 0 0 MIF »Mikrofüaria MAF=Makrofilaria Az eredményekből látható, hogy az (I) vegyület 37,5 mg/kg dózisban 1 napon át alkalmazva hatásosnak bizonyult, míg a (II) vegyület 25-50 mg/kg dózisban 5 napon át alkalmazva inaktívnak bizonyult. SZABADALMI IGÉNYPONTOK 1. Eljárás az (I) általános képletű benztiazolszármazékok, sóik és piperazin-származékok esetében az N-oxidok előállítására, ahol Rl jelentése 1-6 szénatomos alkücsoport, -NR2R3 jelentése 4-(l-4 szénatomos alkü)-piperidino-, 4-(l-4 szénatomos alkil)-piperazinovagy piperidinocsoport, R4 jelentése -NR5R.6 általános képletű csoport, mely lehet hexahidroazepino-, morfolino-, adott esetben 1-4 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált piperidinocsoport, adott esetben 1-4 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált piperazinocsoport, 4-(2-4 szénatomos alkanoü)-piperazino-, 4- (2-5 szénatomos karbalkoxi)-piperazino-csoport, vagy prolü- vagy arginücsoport, vagy olyan -NR5R6 általános képletű csoport, aholRs hidrogénatom és Ró hidroxücsoporttal, -N(l-4 szénatomos alkil)2 csoporttal vagy -NR2R3 csoporttal szubsztituált 1-4 szénatomos alkücsoport, vagy jelentése olyan (IVa) általános képletű csoport, aholR71-4 szénatomos alkücsoport, azzal jellemezve, hogy a) valamely (II) általános képletű vegyületet, 40 melyben Ri, R2 és R3 jelentése a fenti, egy R4-H általános képletű vegyülettel - melyben R4 jelentése a fenti - vagy egy R4-H általános képletű piperazin-származék N-oxidjával reagáltatunk, vagy b) valamely (V) általános képletű vegyületet, 45 melyben Ri, R2 ésR.3 jelentése a fenti, egy (VI) általános képletű tiokarbamoü-halogeniddel - melyben Rs és Ró jelentése a fenti, Hal jelentése klóratom vagy brómatom - reagáltatunk, vagy c) valamely (VH) általános képletű vegyületet, 50 melyben Ri, R2 és R3 jelentése a fenti, egy (ül) általános képletű aminnal - melyben Rs és Ró jelentése a fenti - reagáltatunk, és kívánt esetben egy (I) általános képletű vegyületet savaddíciós sóvá alakítunk, és/vagy kívánt eset- 55 ben egy (I) általános képletű vegyület sóját szabad vegyületté alakítjuk át. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás az olyan (I) általános képletű vegyületek és sóik, valamint a piperazin-származékok N-oxidjai előáüítására, ahol Rí 60 jelentése 3-4 szénatomos alkücsoport, -NR2R3 és R4 jelentése az 1. igénypontban megadott, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási vegyületeket alkalmazunk. 3. Az 1. igénypont szerinti eljárás az olyan (I) ál- 65 talános képletű vegyületek és gyógyszerészetüeg el-6
