202525. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új benztiazol-származékok és ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
HU 202525B lyek a hatóanyagot végbélkúpalapanyaggal együtt tartalmazzák. Alkalmas végbélkúpalapanyagok például a természetes és szintetikus trigliceridek, paraffin-szénhidrogének, polietüénglikolok vagy nagyobb szénatomszámú alkoholok. Zselatin végbélkúpokat is használhatunk, amelyek a hatóanyagot alapanyaggal, például folyékony trigliceridekkel, polietilénglikolokkal vagy paraffin szénhidrogénekkel együtt tartalmazzák. Parenterális adagolásra különösen alkalmas formák a hatóanyag vízoldható formájában pl. vízoldható sóinak vizes oldatai vagy a hatóanyag szuszpenziói, mint já. a megfelelő olajos injekció-szuszpenziók (amelyekhez megfelelő lipofil oldószereket vagy vehikulumokat, zsíros olajokat, pl. szézámolajat, vagy szintetikus zsírsavésztereket, pl. etil-oleátot vagy triglicerideket használunk) vagy a vizes injekció-szuszpenziók, amelyek viszkozitását növelő anyagokat, például nátrium-karboxi-metü-cellulózt, szorbitot és/vagy dextránt és adott esetben stabüizá torokat is tartalmaznak A tinkturáknak és oldatoknak általában vizes etanolos alapjuk van, amelyhez hozzáadunk többek között polialkoholokat, például glicerint, glikolt és/vagy polietilénglikolt nedvességvisszatartó szerként a párolgás csökkentésére és zsír-visszaállító anyagokat, úgymint kistagszámú polietilénglikolokkal alkotott zsírsavésztereket, vagyis a vizes elegyben oldódó lipofil anyagokat abból a célból, hogy pótoljuk a bőrből az alkohollal eltávolított zsíranyagokat, hozzáadhatunk továbbá szükség szerint más segédanyagokat és additívokat is. A találmány szerinti (I) általános képletű vegyületeket és a sóképző tulajdonságú (I) általános képletű vegyületek sóit előnyösen férgek elpusztítására alkalmazhatjuk, különösen azokéra, amelyek a fentiekben említett családokba tartoznak. A következő példák bemutatják a találmányt anélkül azonban, hogy oltalmi körét korlátoznák. A példákban a hőmérsékletet Celsius-fokokban adjuk meg. 1. példa 90 g 2-(terc-butü)-6-izotiocianáto-5-(4-metüpiperidin-l-il)-benztiazolt 900 ml metilén-kloridban oldunk és keverés közben cseppenként 26 g N- metil-piperazint adunk az oldathoz. Az oldatot 1 órán keresztül keverjük, vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, és bepároljuk. 110 g 2- (terc-butil)-6-[(4-metil-piperazin-l-il)-tiokarboni l-amino]-5-(4-metil-piperidin-l-ü)-benztiazolt kapunk, melynek op-ja 192-195 °C. A fenti szintézis kiindulási anyagát a következőképpen készítjük: 32,4 g 2-(terc-butil)-5-klór-6-nitro-benztiazolt (ismertetve a 0175650 számon publikált 85810418.5 számú európai szabadalmi bejelentésben) feloldunk 300 ml dimetü-szulfoxidban az oldatot keverjük és 6 órán keresztül melegítjük 140 ‘C- on 12,8 g 4-metü-piperidinnel és 35,8 g vízmentes kálium-karbonáttal, majd lehűtjük és vízbe öntjük. A kapott szilárd anyagot kloroformban feloldjuk és szilikagél oszlopon át szűrjük. A szűrletet bepároljuk, így 2-(terc-butil)-5-(4-metil-piperidin-l-ü)-6- nitro-benztiazolt kapunk, melynek op-ja 116— 120 'C. 5 15,2 g 2-(terc-butü)-5-(4-metü-piperidin-l-ü)- 6-nitro-benztiazolt 600 ml metanolban oldunk, az oldatot 6,5 g Raney-nikkel jelenlétében hidrogénezzük szobahőmérsékleten. A katalizátor eltávolítása után az oldatot besűrítjük és a szilárd anyagot kiszűrjük. így 6-amino-2-(terc-butil)-5-(4-metilpiperidin-l-ü)-benztiazoltkapunk, op: 146-148 ’C. 2,1 g 6-amino-2-(terc-butil)-5-(4-metil-piperidin-l-il)-benztiazol és 2,8 g kálium-hidrogén-karbonát 20 ml kloroformmal készült, hűtött elegyéhez keverés közben cseppenként adagolunk 5 ml Idoroformban oldott 1,6 g tiofoszgént. A keverést 2 órán keresztül folytatjuk, miközben a hőmérsékletet 0- 2 °C között tartjuk. A szilárd anyagot kiszűrjük és a szűrletet bepároljuk. A kapott szilárd anyagot feloldjuk kloroformban és szilikagél oszlopon keresztül szűrjük. Aszűrletet bepároljuk, 2-(terc-butU)-6- izotiocianáto-5-(4-metil-piperidin-l-ü)-benztiazolt kapunk, op: 54-58 ”C. 2. példa Az 1. példában leírt eljárást alkalmazva a 2- (terc-butil)-6-izotiocianáto-5-(4-metil-piperazin-1- il)-benztiazolt 4-metil-piperazinnal reagál tatjuk, 2- (terc-bu til)-6-[(4-metil-piperazin-1 -ü)-tiokarbo nü-amino]-5-(4-metil-piperazin-l-il)-benztiazolt kapunk, op: 190-193 ’C. A fenti szintézis kiindulási anyagát a következőképpen állítjuk elő: 171 g N-[(terc-butil)-tiokarbonil]-2,5-diklór-4- nitro-anüin (Id. a 85810418,5 számú európai szabadalmi bejelentést, 0175650 számon közzétéve) és 605 ml N-metil-piperazin 1700 ml dimetil-szulfoxiddal készült oldatát 140 °C-on 8 órán keresztül melegítjük, lehűtjük és vízbe öntjük. Aszilárd anyagot leszűrjük, vízzel és hideg izopropanollal mossuk, így 2-(terc-butü)-5-(4-metü-piperazin-1 -il)-6-nitro-benztiazolt kapunk, op: 132-135 °C. A fenti nitrovegyület 86 g-ját 150 ml etanolban oldjuk, az oldatot 30 g Raney nikkel jelenlétében hidrogénezzük 45 “C-on. Az oldatot szűrjük és 6- amino-2-(terc-butil)-5-(4-metil-piperazin-l-ü)benztiazolt nyerünk, op: 130 °C. 75 g 6-amino-2-(terc-butil)-5-(4-metü-piperazin-l-il)-benztiazol és 29 g nátrium-hidrogén-karbonát 1100 ml kloroformmal készült elegyéhez 0°C- on keverés közben 41 g tiofoszgént adunk és az elegyet 10 ”C-on 4 órán keresztül keverjük. A szilárd anyag kiszűrése után az oldatot bepároljuk, míg egy sárga szüárd anyagot kapunk, melyet vízben feloldunk és az oldat pH-ját 7 értékre állítjuk be hígított nátriumhidroxid-oldat adagolásával. Az elkülönített szilárd anyagot hexánnal extraháljuk és 150 g semleges alumínium-oxidon keresztül szűrjük, így 2-(terc-butü)-6-izotiocianáto-5-(4-metil-piperazin-l-il)-benztiazolt kapunk, op: 124-126 °C. 3. példa A 2. példában leírt 2-(terc-butil)-6-izotiocianáto-5-(4-metü-piperazin-1 -ü)-benztiazolt piperidinnel reagáltatjuk az 1. példában leírt körülmények között, így 2-(terc-butil)-6-[(piperidin-l-ü)tiokarbonil-amino]-5-(4-metil-piperazin-l-il)benztiazolt nyerünk. Op.: 202-206 °C. 6 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
