202520. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 6,11-dihidro-11-(4-piperidinilidén)-5H-benzo [5,6] ciklohepta [1,2-b]piridinek és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
HU 202520 B találmány oltalmi körébe tartozó vegyületeket. A prekurzor vegyület egy izoemrét szubsztituálva olyan vegyületet szintetizálhatunk, amelynek a hídfő-szénatomon levő szubsztituense a rajzon közöltektől eltérő. Egy olyan (II) általános képletű vegyület - amelynek képletében Ra jelentése 1-4 szénatomos alkücsoport - valamilyen erős sav vizes oldatával, például 80-95%-os kénsavval vagy sósavval, amelynek pH-ja 1-nél kisebb, szobahőmérsékleténél nem magasabb hőmérsékleten és általában 1 óránál nem hosszabb időtartamig hidrolizálva (Hl) általános képletű intermedierré alakítható. Teljes hidrolízis után a (Hl) általános képletű vegyület trifluor-metánszulfonsawal vagy hasonló savval (TV) általános képletű vegyületté dehidratálható. A (Hl) általános képletű vegyület 11-helyzetű szénatomjánál végzett dehidratálásra alkalmas egyéb savakra példaként hidrogén-fluorid/bórtrifluirod, metánszulfonsav/bór-trifluorid stb. említhető. A reakciót valamilyen inert társoldószer, például diklór-metán jelenlétében vagy anélkül is végezhetjük. A reakció hőmérséklete és ideje az alkalmazott savtól függően változik. Amennyiben trifluor-metánszulfonsavat használunk szupersav-rendszerkén t, akkor a hőmérséklet a mellékreakciók minimalizálása érdekében szabályozandó. Az oxocsoportot 5-helyzetben tartalmazó (ül) általános képletű vegyület például legjobban akkor dehidratálható, ha a hőmérsékletet körülbelül 40 "C-tól körülbelül 80 ‘C-ig terjedő tartományon belül, előnyösen körülbelül 75 °C-on tartjuk. Egy 6-helyzetben karbonilcsoportot tartalmazó (ül) általános képletű vegyület dehidratálása legjobban magasabb, például körülbelül 100 'C-tól 130 ‘C-ig terjedő hőmérsékleten hajtható végre. A (II) általános képletű alkoxi-vegyület egy (V) általános képletű kiindulási anyagból állítható elő, amelyet a 3 326 924 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban közölnek. Először az (V) általános képletű vegyület hídfőjét megfelelő brómozószerrel, például N-bróm-szukcinimiddal valamilyen iniciátor, például azobisz-izobutironitril-benzoil-peroxid vagy hasonlók jelenlétében valamilyen inert oldószerben, például szén-tetraldoridban, benzolban vagy hasonlókban brómozzuk. A reakció beindításához hő vagy fény lehet szükséges. A hídfőn levő brómot utána bázissal eltávolítva (VI) általános képletű olefinhez jutunk. Az eliminációs reakcióhoz használható bázisokra példaként diazabicikloundekán, diazabicildononán és diazabiciklooktán említhető. Az eliminációs reakciót rendszerint valamilyen mert oldószerben visszafolyató hűtő alatt végzett forralással hajtjuk végre. Alkalmas inert oldószer például a díldór-metán, szén-tetraklorid, toluol, tetrahidrofurán, dioxán és kloroform, közülük a kloroform az előnyös. Más módszer szerint egy (V) általános képletű vegyület valamüyen oxíüálószer jelenlétében viszszafolyató hűlő alatt végzett forralással is átalakítható (VI) általános képletű vegyületté. Az (V) általános képletű vegyületek (VI) ál talános képletű vegyületekké való oxidálására alkalmas oxidálószerekre példaként 5,6-diciano-2,3-diklór-l,4-benzokinon és szelén-díoxid említhető. 3 A (VI) általános képletű vegyület metanolban fölös mennyiségű porított ezüst-nitrát hozzáadásával, majd ezt követően fölös mennyiségű bróm hozzáadásával - ami a szubsztituálatlan hídfő-brómot fölöslegben alkalmazott bázissal, például diazabicikloundekánnal eliminál juk, és így jutunk a (VU) általános képletű vegyülethez. A reakciót valamüyen inert oldószerben, például kloroformban, visszafolyató hűtő alatt végzett forralással hajtjuk végre. A kapott izomerelegy oszlopkromatográfiával vagy valamüyen egyéb megfelelő módszerrel választható szét. Egy (H) általános képletű vegyületet a (VII) általános képlettel jelzett vegyület 5-szubsztituált vagy 6-szubsztituált izomerének egy (VIII) általános képletű Grignard-reagenssel valamüyen inert oldószerben, például dietü-éterben, benzolban vagy tetrahidrofuránban végzett reakciójával állítjuk elő. Olyan (VIII) általános képletű vegyületet, amelynek képletében Ra alldlcsoportot jelent, ismert módszerrel magnéziumból és a megfelelő N-szubsztituált 45-klór-piperidinszármazékból állítjuk elő. A reakciót szükség esetén visszafolyató hűtő alatt végzett forralással hajtjuk végre, majd utána ammónium-klorid hozzáadásával jutunk a (H) általános képletű vegyülethez. A (EX) általános képletű vegyület a hídfőben karbonilcsopor tot tartalmazó (IV) általános képletű vegyületet valamüyen megfelelő klór-hangyasav-észterrel, például klór-hangyasav-fenü-észterrel, valamüyen klór-hangyasav-alküészterrel stb. reagáltatva állíthatók elő. A reakciót körülbelül 70 "C-tól körülbelül 100 "C-ig terjedő hőmérséklettartományon belül valamilyen inert oldószerben, például toluolban hajtjuk végre. Továbbá valamilyen szerves bázist, például trietü-amint is adunk a reakcióelegybe. A (IX) általános képletű vegyület hídfőjén levő karbonát-gyök enyhe vizes lúgos hidrolízissel, például nátrium-hidroxiddal, kálium-karbonáttal stb. távolítható el, előnyösen szobahőmérsékleten, és így átmenetüeg egy (X) általános képletű vegyület képződik. A reakció előrehaladását vékonyrétegkromatográfiával követjük nyomon, hogy elkerülhessük a karbamát-csoport eltávolítását. A (XI) általános képletű vegyületet vizes savval (például sósavoldattal) vagy bázissal (például kálium-kloriddal) melegítés közben, általában 100 "C- on reagáltatva jutunk a (XI) általános képletű szubsztituálatlan piperidinilén-származékhoz. Más módszer szerint, az Rb csoport jeüegétől függően, a (X) általános képletű vegyületet valamilyen szerves fémvegyület reagenssel (például metülítiummal), valamüyen redukálószerrel (például cinkkel valamüyen savban) vagy hidrogénnel valamilyen megfelelő katalizátor jelenlétében reagáltatva jutunk a (XI) általános képletű vegyülethez. A (XI) vagy (IV) általános képletű vegyületek hídfó-karbonücsoportja a (XI) vagy (TV) általános képletű vegyületek valamüyen megfelelő redukálószerrel, például nátrium-bór-hidriddel metanolban vagy lítium-alumínium-hidriddel dietü-éterben végzett reakciójával hidroxicsoporttá redukálható; így a (XII), illetve (XIII) általános képletű vegyietekhez jutunk. 4 5 10 15 •20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
