202520. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 6,11-dihidro-11-(4-piperidinilidén)-5H-benzo [5,6] ciklohepta [1,2-b]piridinek és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
HU 202520 B Egy (IV) általános képletű vegyület megfelelő aminnal valamilyen protikus oldószerben vízmentes körülmények között reagáltatva (XIV) általános képletű vegyületté reagáltatható. Ilyen célra használható megfelelő aminra példaként hidroxil-amin említhető, amely a (IV) általános képletű vegyületekkel szobahőmérsékleten reagál. Más módszer szerint a (Via) képlettel ábrázolt telítetlen keton, amely egy klórral szubsztituált (VI) általános képletű vegyületnek felel meg, a (Vila) képlettel ábrázolt telítetlen nitril polifoszforsawal végzett ciklizálása útján állítható elő a (B) reakcióvázlaton ábrázoltak szerint. Bár a (Vila) képlettel ábrázolt telítetlen nitril túlnyomórészt a transz-izomer, a ciklizálás erősen savas körülményei a transz-izomert a cisz-izomerré izomerizálják, amely azután a (Via) képletű telítetlen aza-ketonná tud záródni. A jelen találmány szerinti 3-hidroxi-vegyületek az (E) reakcióvázlat szerint állíthatók elő. A reakcióvázlatban PPA jelentése polifoszforsav, m-CPBA jelentése m-klór-perbenzoesav. A jelen találmány szerinti vegyületek hisztamingátló tulajdonságokkal rendelkeznek, ami az alábbi , A” pontban leírt vizsgálati eljárással mutatható ki. Az, A” pont szerinti vizsgálati eljárás ("Hisztarainindukált elhulás megelőzése”) az (I) általános képlettel ábrázolható szerkezetű vegyületek képviselőinek alapvető hisztamingátló hatását szemlélteti. A hisztamin okozta elhullás elleni nagyobb védelem erős hisztamingátló tulajdonságokat jelez. A ,3”, „C" és „D”pontok szerinti vizsgálati eljárások a találmány szerinti vegyületek által kiváltott központi idegrendszeri aktivitás kiterjedtségét szemléltetik. Az erős központi idegrendszeri aktivitás megléte a vegyületek által okozott nyugtató hatás nagy valószínűségét jelzi, ami a hisztamingátló szerek tipikus nemkívánatos mellékhatása. Következésképpen a legtöbb esetben a központi idegrendszeri aktivitás alacsony szintje előnyös. Hisztamingátló hatás meghatározása ”A” Hisztaminnal kiváltott elhullás megelőzése tengeri malacoknál. A n. táblázatban megadott szubsztituensekkel rendelkező (J) általános képletű vegyületek hisztamingátló hatását 250-350 g-os nőstény albino tengerimalacoknak az intravénás injekcióban beadott 1,1 mgTcg hisztamin-dihidroklorid (ami körülbelül kétszerese az LDçg-nek) által kiváltott elhullása elleni védelmi képességükkelertékeljük ki. Az antagonisták dózisait szájon át adjuk be koplaltatott állatok különálló csoportjainak 1 órával a hisztaminnal való kezelést megelőzően, és az elhullástól való védettséget a hisztamin beadása után 30 perccel regisztráljuk. Minden egyes vegyületre probit analí5 zissel meghatározzuk azEDso értékeket. Központi idegrendszeri aktivitás meghatározása "B". Fizosztigmin által kiváltott elhullás antagonizálása A fizosztigminnel kiváltott elhullási teszt a központi idegrendszeri aktivitás jelzője, és a leírt teszt a Collier és munkatársai által közölt technika (Br. JJPharmac., 32,295-310 /19681) módosítása. A fizosztigmin szalicilát bőr alá 1,0 mg/kg dózisban beadva 100%-os elhulást okozott, amikor 11x26x13 cm-es méretű műanyag ketrecben 10-es csoprotokban tartott egereknek adtuk be. A tesztelendő vegyületeket 30 perccel a fizosztigmin beadása előtt szájon át adjuk be. A túlélők számát a fisztigmin beadása után 20 perccel állapítjuk meg. ”C”. Ecetsavval kiváltott vonaglás antagonizálása Az ecetsavval kiváltott vonaglás teszt a központi idegrendszeri aktivitás meghatározására szolgáló második teszt, és lényegében a Hendershot és Forsaith által leírtak (JJPharmac. Exp.Ther., 125,237- 240 /1959/) szerint hajtjuk végre, azzal az eltéréssel, hogy inkább ecetsavat használunk 1,4-benzokinon helyett a vonaglás kiváltására. Az egereknek 0,6%-os vizes ecetsavoldatot adunk injekcióban intraperitoneálisan 10 mg/kg dózisban 15 perccel a vizsgálandó vegyület szájon át való beadását követően. Az egyes állatok vonaglást úgy határozzuk meg, mint a hát legörbülésének, a far elfordulásának és a hátsó végtag kifeszülésének egymásutániságát. ”D” Elektro-konvulzívsokk (ECS) antagonizálása Az EGS-teszt a központi idegrendszeri aktivitás meghatározására szolgáló harmadik teszt. AToman és munkatársai által leírt módszert (J.Neurophysiol., 9,231-239 /1946/) használjuk némi módosítással. A vizsgál t vegyület vagy vehiculum szájon át való beadása után egy órával az egereknek 13 mA-os 0,2 másodperces elektro-konvulzív sokkot (ECS) adunk 60 ciklusú váltóárammal szaruhártya-elektródokon át. Ez az áramütés a vehiculummal kezelt egerek legalább 95%-ánál a hátsó végtag kifeszülésében megnyilvánuló tónusos rángásokat vált ki. A központi idegrendszeri aktivitás mérésére szolgáló előbbi vizsgálati eljárások közül a fizosztigminnel kiváltott elhullási tesztet ítéljük meg a nemnyugtató jelleg fő mutatójaként, mivel ez főleg a központi antikolinerg potenciált tükrözi, amiről úgy véljük, hogy hozzájárul a nyugtató hatáshoz. Az, A” teszteljárásnak a jelen találmány szerinti vegyületekkel kapott eredményeit a H. táblázatban foglaljuk össze: 6 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 4
