202520. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 6,11-dihidro-11-(4-piperidinilidén)-5H-benzo [5,6] ciklohepta [1,2-b]piridinek és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 HU 202520 B 2 A jelen találmány tárgya eljárás (I) általános képletű új 6,11-dihidro-l l-(4-piperidinÜidén)-5H- benzo[5,6]ciklohepta[ 1,2-b]piridin-származékok és hatóanyagként ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására. A 3 326 924, a 3 717 647 és a 4 282 233 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásokban, a 0042544 számú nyüvánosságrahozott európai szabadalmi bejelentésben, valamint Villani és munkatrásai Jorunel of Medicinal Chemistry, Vol. 15, No. 7.750-754 (1972) és Arzneim. Forsch. Drug Res., Vol. 36.1311 (1986) alatt megjelent közleményeiben leírnak bizonyos ll-(4-piperidinüidén)- 5H-benzo[5,6]ciklohepta[l,2-b]piridin-származé kokat antihisztaminokként. A 4 355 036 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás is közöl bizonyos N-szubsztituált piperidüidén-származékokat. A találmány olyan (I) általános képletű vegyületekkel, ezek gyógyszerészetileg elfogadható sóival és ezek kristályoldószert tartalmazó formáival foglalkozik, amelyek képletében R jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, és (1) ha R jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, akkor A és B közül egyikük hidrogénatomot és hidroxicsoportot, hidrogénatomot és -0C(0)R általános képletű csoportot, vagy hidroxi-iminocsoportot jelent, és a másik két hidrogénatomot jelent; W jelentése hidrogénatom vagy hidroxilcsoport; Y jelentése 8-helyzetű halogénatom; Rr jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, és (2) ha R jelentése hidrogénatom, akkor A és B egyike két hidrogénatom és a másik hidrogénatom és hidroxicsoport, hidrogénatom és - OC(0)R* általános képletű csoport, oxigénatom vagy hidroxi-imino-csoport vagy két hidrogénatom; W jelentése hidrogénatom vagy hidroxilcsoport, Y jelentése 8-helyzetű halogénatom, azzal a fenntartással, hogy ha A és B mindketten hidrogénatomokat jelentenek, akkor W hidroxicsoport. A találmány egyik előnyös megvalósításában R jelentése 1-3 szénatomos alkilcsoport. A találmány előnyös megvalósításának számít továbbá az olyan vegyületek előállítása, amely vegyületekben A vagy B jelentése hidroxicsoport és hidrogénatom, oxigénatom vagy hidroxi-iminocsoport. A halogénatom fluor-, klór-, bróm vagy jódatom. A találmány szerinti előnyös vegyületek az (A), (B), (C), (D), (E), (F), (G) és (H) képletekkel ábrázolt vegyületek. A találmány oltalmi körébe tartozik az olyan gyógyszerkészítmények előállítása is, amely készítmények valamüyen (I) általános képletű vegyületet tartalmaznak valamilyen gyógyszerészetileg elfogadható hordozóval kombinálva. A találmány szerinti egyes vegyületek izomer formákban létezhetnek. A jelen találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek mind kristályoldószer-mentes, mind kristályoldószeres formákban létezhetnek, beleértve a hidratált formákat, például hemihidrátot is. Ál5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 tálában a gyógyszerészetüeg elfogadható oldószerekkel, például vízzel, etanollal és hasonlókkal képzett kristályoldószeres formák a találmány céljaira való felhasználás szempontjából egyenértékűek a kristályoldószer-mentes formákkal. Az (I) általános képlet 5- és 6-helyzetű szénatomjait „hídfő-szénatomoknak" nevezzük, és mindegyikük egy vagy több szubsztituenst hordozhat. Az 5-helyzetű szénatom A csoporttal, a 6-helyzetű szénatom B csoporttal lehet szubsztituálva. A találmány szerinti egyes vegyületek savas tulajdonságúak, például fenolos hidroxilcsoportot tartalmazó vegyületek. Ezek a vegyületek gyógyszerészetüeg elfogadható bázisos sókat képezhetnek. Ilyen sókra példaként nátrium-, kálium-, kalcium-, alumínium-, arany- és ezüstsók említhetők. Ugyancsak számításba jönnek gyógyszerészetüeg elfogadható aminokkal, például ammóniával, alldl-aminokkal, (hidroxi-alkü)-aminokkal, N-metü-glükaminnal és hasonlókkal képzett sók. A jelen találmány szerinti egyes vegyületek gyógyszerészetüeg elfogadható savaddíciós sókat is képezhetnek; például a piperidino- vagy piridinocsoport nitrogénje erős savakkal képez sókat. Sóképzésre alkalmas savakra példaként sósav, kénsav, foszforsav, ecetsav, citromsav, oxálsav, malonsav, szalicilsav, almasav, fumársav, borostyánkősav, aszkorbinsav, maleinsav, metánszulfonsav és a szakterületen jól ismert egyéb ásványi savak és karbonsavak említhetők. A sókat úgy állítjuk elő, hogy a szabad bázis formát szokásos módon a kívánt savnak a sóképzéshez elegendő mennyiségével reagáltatjuk. A szabad bázis formák a sók valamüyen alkalmas bázis híg vizes oldatával, például nátriumhidroxid, kálium-karbonát, ammónium-hidrogénkarbonát és nátrium-hidrogén-karbonát híg vizes oldatával reagáltatva állíthatók vissza. A szabad bázis formák bizonyos fizikai tulajdonságaikban, például poláros oldószerben való oldhatóságukban némüeg különböznek megfelelő só formáiktól, egyébként a sók más szempontokból azonos értékűek megfelelő szabad bázis formákkal a jelen találmány céljaira való felhasználásra. Az összes üyen savval és bázissal képzett és kvatemer sót a jelen találmány oltalmi körébe tartozó gyógyszerészetüeg elfogadható sónak szánunk, és az összes savval és bázissal képzett sót a jelen találmány céljaira való felhasználás szempontjából egyenértékűnek tekintünk a megfelelő vegyületek szabad formáival. Az (I) általános képletű vegyületek előállítására a következőkben leírt eljárás használható. Az olyan (II) - (Xm) általános képletű vegyületek esetében, amelyek egy hidfő-szénatomon vannak szubsztituálva, a szubsztituenscsoport kötései a rajzokon a cikloheptán-gyűrű hídfő-szénatomjai közé vannak behúzva, nem egy-egy meghatározott hídfő-szénatomhoz kapcsolódva. Ez azt jelzi, hogy a szubsztituenscsoportnak egy megbatározott szénatomhoz való kapcsolódása a kiindulási vegyülettől függ. így például, ha a (II) általános képletű vegyületben a metoxicsoport az 5-helyzetű hidfő-szénatomhoz kapcsolódik, akkor a (ül) általános képletű vegyület hídfő-szénatomján levő oxocsoport is 5-helyzetben lesz. Mindkét izomert úgy tekintjük azonban, mint a 2
