202519. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 5,6-dihidro-4H-ciklopenta[b]tiofém-6-karbonsavszármazékok előállítására
HU 202519B 7 100 mg-os, adott esetben bevont tabletta összetétele: hatóanyag 5 mg laktóz 41 mg búzakeményítő 41 mg zselatin 2 mg alginsav 5 mg talkum 5 mg magnézium-sztearát lmg Kocsonyaszerü pirula összetétel: hatóanyag 10mg laktóz 34 mg búzakeményítő 25 mg talkum 2,5 mg magnézium-sztearát 0,5 mg 3 g-os végbélkúp összetétele: hatóanyag 10 mg félszintetikus triglicerid 3 g-ig. Az alábbi példák a találmány bemutatására szolgálnak, anélkül, hogy hatókörét korlátoznák, A mágneses magrezonancia (NMR) adatoknál a következő rövidítéseket alkalmazzuk: s, szingulett; d, dublett; t, triplett; és m, multiplett. További rövidítések: op - olvadáspont; fp - forráspont; ez utóbbi érték indexe a Pa-ban kifejezett nyomás értéke, 1. példa (5-Metil-2-tienil)-borostyánkősav a) Dietil-(5-metil-2-tienil)-metil-malonát: C13H16O4S. 219 g (1,37 mól) etü-malonátot adunk 135 g (1,07 mól) 5-metü-tiofén-2-karbaldehid, 33 ml ecetsav, 33 ml piperidin és 1150 ml benzol keverékéhez. A reakciókeveréket 5 óráig visszafolyatás közben forraljuk, miközben a képződött vizet Dean- Stark készülékkel eltávolítjuk. Ezután a keveréket csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot metilén-kloridban feloldjuk. A szerves fázist vízzel mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. Az etil-malonát feleslegét lepárolva 263,6 g (91,5% kitermelés) dietU-(5-metü-2-tienü)-metilén-malonátot kapunk szilárd sárga anyag formájában, melyet a továbbiakban tisztítás nélkül használunk. Pentánból átkristályosítva analitikai mintát kapunk. Op - 60-62 °C. Elemi analízis % C H S számított 58,18 6,01 11,95 talált 58,36 6,11 11,74 ÍR (infravörös spektrum): v (C-O) = 1715 cm'1 NMR (CDCI3). 51,2-1,6 (m, 6H); 2,5 (s, 3H); 4,1-4,6 (m, 4H); 6,8 (d, 1H); 7,2 (d, 1H); 7,7 (s, 1H). b) 5-Metil-2-tienil(-borostyánkösav: C9H10O4S 800 ml vízben oldott 120,8 g (1,86 mól) káliumcianidot adunk 4 liter etanolban oldott 255,3 g (0,95 mól) dietü-(5-metü-2-tienü)-metüén-malonáthoz. A keveréket 3 óráig visszafolyatás közben forraljuk. Ezután 800 ml vízben oldott 45 g (1,13 mól) nátronlúgot adunk hozzá és 1 óráig visszafolyatás közben forraljuk. Az etanolt lepároljuk, de közben víz egyidejű hozzáadása útján a reakcióelegy térfogatát állandó szinten tartjuk. 40 "C-ra lehűtjük, majd pH 1 - ig sósavat adunk hozzá és visszafolyatás közben ismét 1 óráig forraljuk. Környezeti hőmérsékletre lehűtve a kivált csapadékot leszűrjük, vízzel mossuk és megszárítjuk. 161,8 g (79,5% kitermelés) (5-metü-2-tienil)-borostyánkősavat kapunk 180-182 *C- on olvadó szüárd anyag formájában, melyet a továbbiakban tisztítás nélkül használunk fel. Hexán/etü-acetát elegyből átkristályosítva analtikaí mintát kapunk. Op = 186-188 'C. Elemi analízis % 8 C H S számított 50,45 4,71 14,97 talált 50,64 4,67 14,66 IR: v (C-O) = 1710és 1685 cm-1 l NMR (CDCI3 ): 6 2,3-3,4 (m, 5H); 4,0-4,4 (m, 1H); 6,6 (d, 1H); 6,8 (d, 1H). 2. példa 2-Metil-4-oxo-5,6-dihidro-4H-clkIopenta[b ]tiofén-6-karbonsav: C9H8O3S. 1,2 kg polifoszforsav és 200 ml xilol 100 °C-ra felmelegített elegyéhez 23,5g (5-metü-2-tienü)-borostyánkősavat adunk és ezen a hőmérsékleten 3 óráig keverjük. 80 °C-ra lehűtve a reakciókeveréket 4 liter vízbe öntjük és etü-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist vízzel mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk, majd csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot szilikagéloszlopon kromatografáljuk, eluensként egymás után hexán/etü-acetát (1:1) elegyet és metilén-klorid/etanol/ecetsav (9:0,9:0,1) elegyet használva. 5,7 g (26% kitermelés) 2-metil-4- oxo-5,6-dihidro-4H-ciklopenta[b]tiofén-6-karbonsavat kapunk, melyet hexán/etü-acetát elegyből átkristályosítva tisztítunk. Op = 140-143 ”C. Elemi analízis % C H S számított 55,09 4,11 16,34 talált 54,90 3,98 16,09 IR: v (C-O) = 1720 és 1660 cm-1 NMR (CDCI3 ): 8 2,5 (s, 3H); 3,1-3,4 (m, 2H); 4,2-4,5 (m, 1H); 6,8 (s, 1H), 9,8-10,3 (kiszélesedett csúcs, lHCF3COOD-vel kicserélhető). 3. példa 2-Metü-4-oxo-5,6-dihidro-4H-ciklopenta[b]ti ofén-6-karbonsav a) (5-Mctil-2-tienil)-borostyánkösavanhidnd: C9H8O3S 15,8 g (5-metU-2-tienü)-borostyánkősavat adunk 75 ml acetü-kloridhoz és az elegyet 1,5 óráig visszafolyatás közben forraljuk. Az acetü-klorid feíesleglét csökkentett nyomáson lepároljuk. A maradékot kétszer desztülálva 10 g (69% kitermelés) (5- metU-2-tíenü)-borostyánkősavanhidridet kapunk. Fpi32“ 155-160 °C. Elemi analízis % 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 5
