202519. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 5,6-dihidro-4H-ciklopenta[b]tiofém-6-karbonsavszármazékok előállítására
HU 202519B akár savad közegben ásványi savakkal, mint sósavval vagy kénsavval, akár előnyösen lúgos közegben hajtjuk végre. Bázisként alkálifém-hidroxidokat vagy -karbonátokat használunk, például nátronlúgot, kálilúgot, nátrium-karbonátot, kálium-karbonátot. A reakciót víz és Ids molekulasúlyú, alkohol, mint metanol vagy etanol elegyében, környezeti és visszafolyási hőmérséklet között, 1-12 óra alatt hajtjuk végre. A hidrolízist előnyösen nátrium-karbonát vagy kálium-karbonát segítségével vizes etanolban, visszafolyási hőmérsékleten hajtjuk végre. Az (I) általános képletű vegyiiletek, melyekben Ar jelentése dimetil-amino-csoporttal szubsztituált fenilgyűrűt jelent, a 2. reakcióvázlat szerint állíthatók elő, ahol R és Alk a fentebb megadott jelentésű. Az (Va) általános képletű észtereket formaldehid jelenlétében katalitikusán hidrogénezve (Vb) általános képletű származékokat kapunk. ELőnyös katalizátor a Raney-nikkel. Jó eredményeket kapunk vizes formaldehidoldat és katalitikus mennyiségű propionsav használatakor. Ezután az (Vb) általános képletű észtereket olyan általános eljárással hidrolizáljuk, aminőt az (V) általános képletű észterek (I) általános képletű savakká való átalakítására leírtunk. A (II) általános képletű 2-alkil-5,6-dihidro-4H- ciklopenta[b]tiofén-6-karbonsavak a következő módon állíthatók elő. a) egy (VI) általános képletű 5-alldl-tiofén-2- karbaldehidet - ahol R rövidszénláncú alkilcsoportot jelent - (VII) általános képletű alkil-malonáttal - ahol Rí kisszénatomszámú alkilcsoportot, előnyösen metil- vagy etilcsoportot jelent - kezelünk és így (VE) általános képletű diésztereket kapunk. A reakciót a víz azeotrópos eltávolítása közben hajtjuk végre ecetsav és piperidin jelenlétében, a CJF.H. Allen és F.W. Spangler által leírt eljárás szerint (Organic Syntheses, ColLVol. Ill, 377). b) A (VE) általános képletű diésztereket (IX) általános képletű borostyánkősavakká alakítjuk át a 3. reakcióvázlat szerint. A szubsztituált borostyánkősavak szintézisét ezzel az eljárással C.FH. Allen és Hi. Johnson (Organic Syntheses, ColIVolJV, 804) és K. Petterson (Arkiv. för Kérni 1954,7, 39) szerint hajtjuk végre. A műveletek részleteit a kísérleti részben adjuk meg. c) A (IX) általános képletű borostyánkősavak ciklizálása útján (X) általános képletű vegyületeket kapunk. A ciklizálás többféleképpen hajtható végre. Az egyik eljárás szerint a (IX) általános képletű disavat foszforsav és közömbös oldószer keverékében melegíthetjük. Előnyös oldószerek az aromás szénhidrogének, mint a benzol, toluol, xilol. A reakció 60 'C és a használt oldószer visszafolyási hőmérséklete között hajtható végre. A reakcióidő 30 perc - 5 óra. Jó eredmények érhetők el xilol alkalmazásával 100 °C-on. Egy másik előnyös eljárás két műveletből áll. A (EX) általános képletű disavat először (XI) általános képletű anhidriddé ciklizáljuk, például úgy, hogy a (IX) általános képletű disavat ecetsavanhidridben vagy előnyösen acetü-kloridban melegítjük. Egy második műveletben a (XI) általános képletű anhidridet Friedel-Crafts típusú reakcióban ciklizáljuk, azaz Lewis-sav katalizátor jelenlétében. Lewis-savként például alumínium-kloridot, 3 alumínium-bromidot, titán-ldoridot, ón-kloridot, bór-kloridot használunk. Legalkalmasabb oldószerek a halogénezett szénhidrogének, szén-diszulfid, dimetü-formamid vagy nitro-benzol. Különösen jó eredmények kaphatók alumínium-klorid és nitrobenzol alkalmazásakor. A reakciót környezeti hőmérséklet és a használt oldószer forráspontja között hajtjuk végre. A reakcióidő 15 perc - 5 óra között változhat. d) A (X) általános képletű ketosavakat ezután (II) általános képletű 2-alkil-5,6-dihidro-4H-ciklopenta[b]tiofén-6-karbonsawá redukáljuk. E Clemmensen-típusú redukciót cink-amalgámmal hajtjuk végre savas közegben. A részleteket a kísérleti részben adjuk meg. A találmány szerinti vegyületek karboxilcsoportjának átalakításából származó észtereket és amidokat a szerves kémiában szokásos eljárásokkal állítjuk elő. így az észtereket úgy állítjuk elő, hogy az (I) általános képletű savakat a megfelelő alkohollal kezeljük savas katalizátor jelenlétében, vagy a megfelelő halogeniddel kezeljük bázis jelenlétében. Az amidok előállítása céljából az (I) általános képletű savakat halogénezőszerrel, mint tionü-kloriddal kezeljük, majd a képződött savkloridot aminnal reagál tatjuk. A találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek jelentős fájdalomcsillapító és gyulladásgátló tulajdonságokkal rendelkeznek, melyek alkalmassá teszik az ember-gyógyászatban való felhasználásra. A fájdalomcsillapító hatást patkányon határozzuk meg Randall és Selitto (Arch. Int. Pharmacodyn. 1957,111,409) eljárásával. A 10-es csoportokba osztott fiatal hím patkányokat orálisan a vizsgálandó vegyületek 10%-os oldatával kezeljük, apirogén fiziológiás szérumban szuszpendált 20% sörélesztő 0,1 ml-ének a talp bőre alávaló befecskendezése előtt 1 órával és közvetlenül a befecskendzés előtt. A fájdalomcsillapítást a sörélesztő injkeciója után 3 óra múlva értékeljük olyan módon, hogy szabályosan növekvő nyomást gyakorolunk a láb ödémássá vált felületére és feljegyezzük az állatok fájdalom-reakcióját kiváltó küszöbértéket. Minden vizsgált vegyületnél kiszámítjuk a fájdalomingerküszöbét 50%-kal növelő dózist (ED50). A gyulladásgátló hatást a karrageninnel kiváltott ödéma-próbálva vizsgáljuk Winter és munkatársai szerint (Proc. Soc. Exp. Bioi. Med. 1962,111,544). Hím patkány egyik hátsó lábában ödémát hozunk létre apirogén fiziológiás oldatban oldott 1% karrageninnek a talp bőre alá való befecskendezésével. Az ödéma méretét 3 óra múlva volumenmérő eszközzel határozzuk meg. A vizsgálandó vegyületeket a karragenin injekció előtt 1 órával oráliséin alkalmazzuk. A kezelés védőhatását az ED30 kiszámítása útján határozzuk meg (dózis, amely az ödémát 30%-kal mérsékli a kezeletlen állatokhoz viszonyítva). A korai gyulladás elleni védőhatást tengerimalacon határozzuk meg Winter és munkatársai módszerével (Arch. Int. Pharmacodyn. 1958,116,261). Frissen szőrtelenített hasú albínó tenerimalacokat 1,5 percig egyenként besugárzunk a hasuk fölött 25 cm távolságra elhelyezett UV-lámpa segítségével. A besugárzandó területet köralakú kivágással 4 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
