202519. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 5,6-dihidro-4H-ciklopenta[b]tiofém-6-karbonsavszármazékok előállítására
HU 202519B A találmány tárgya eljárás új (I) általános képlett! 3-arü-5,6-dihidro-4H-ciklopenta[b]tiofén-6- karbonsav-származékok előállítására. Az elmúlt 20 év folyamán sok nem-szteroid gyulladásgátló vegyületet fedeztek fel. Mégis további kutatások f olynak hatékonyabb és j óbban elviselhető termékek előállítása céljából, és e vegyületek kifejlesztése a gyógyszerkutatás főcélkitűzése maradt. Ermili A. és Salamon L. leírt néhány 2-aril-6-alkil-5,6-dihidro-4H-ciklopenta[b]tiofén-5-karbon savat, valamint 2-aril-6-alkil-5,6-dihidro-4H-ciklopenta[b]tiofén-4-karbonsavat (Am. Chim. (Rome) 59,375/1969/). A2,443,086 számú német szabadalmi leírás tárgyát 2-aril-hidroxi- vagy 3-alkoxi-5,6-dihidro-4H-ciklopenta[b]tiofén-4-karbons avak előállítása képezi. A 468,064 számú spanyol szabadalmi leírásban 5,6-dihidro-4H-ciklopenta[b]tiofén-4-karbonsavakat írnak le. A 2- vagy 3- helyzetben adott esetben benzoilcsoportot viselő 5,6-dihidro-4H-ciklopenta[b]tiofén-4-karbonsava kát a 487,841 számú spanyol szabadalmi leírásban gyulladásgátló szerekként írták le; különösen előnyösnek találták a 2-izobutil-5,6-dihidro-4H-ciklopenta[b]tiofén-4-karbonsavakat. Végül a 468,129 számú spanyol szabadalmi leírásban az 5-etü-5,6- dihidro-4H-ciklopenta[b]tiofén-6-karbonsav előállítását ismertetik. E vegyületek egy új csoportját állítottuk elő, melyek gyulladás, fájdalom és lázas állapot kezelésére használhatók. A találmány szerinti vegyületek az (I) általános képlettel írhatók le, ahol Ar jelentése adott esetben egy vagy több halogénatommal vagy egy kisszénatomszámú alkil-, alkoxi-, hidroxi-, nitro-, vagy dimetil-amino-csoporttal szubsztituált fenü- vagy adott esetben egy halogénatommal vagy egy kisszénatomszámú alkilcsoporttal szubsztituált tienilcsoport, vagy furilcsoport;és R jelentése kisszénatomszámú alkilcsoport. Ha Ar fenücsoportot jelent, a szubsztituens(ek) bármüyen helyzetben lehetnek. Ha Ar jelentése tienil- vagy furücsoport, e csoportok a molekula maradékához a 2- vagy 3-helyzetü szénatomjukkal kapcsolódnak. A tiofénmagot kisszénatomszámú alkilcsoport vagy halogénatom szubsztituálhatja. A kisszénatomszámú alkil- vagy alkoxicsoport megjelölés egyenes vagy elágazó, 1-6 szénatomot tartalmazó csoportokra vonatkozik. A gyógyszerészetileg elfogadható sók, valamint a karboxücsoport átalakítása útján kapott észterek és amidok előállítása is a találmány tárgyához tartozik. A sók lehetnek fémsók, előnyösen alkáliföldfémek, mint kalcium és magnézium; vagy földfémek, mint alumínium sói, továbbá ammóniumsók, vagy szerves bázisokból, mint kisszénatomszámú mono-, di-vagy trialkil-aminokból, etanol-aminból, trimetil-aminból, lizinből, trometaminból /trisz(hidroximetil)-amino-metán/, argininből vagy glükóz-aminból származó sók. Abban az esetben, ha az (I) általános képletű vegyületet di-(l—6 szénatomos alkil)-amino alkilcso-1 porttal képzett észter, előállítható a vegyidet savaddíciós sója is. Az (I) általános képletű savszármazékok lehetnek adott esetben di-(l -6 szénatomos alkil)-aminocsoporttal helyettesített 1-6 szénatomos alkil-észterek vagy nitrogénatomon szubsztituálatlan karboxamidok. Az (I) általános képletű vegyületek, valamint észter - és amidszármazékaik aszimmetriás szénatomot tartalmaznak és így optikai izomer-párok alakjában vannak jelen. Az optikai izomerek optikailag aktív bázisok, mint burcin, cinchonidin vagy sztrichnin segítségével választhatók el egymástól. Azon vegyületek kivételével, amelyekben Ar jelentése dimetil-amino-csoporttal szubsztituált fenilcsoport, a találmány szerinti vegyületeket az 1. reakcióvázlat szerint állítjuk elő, ahol Ar és R jelentése a fenti. Az első műveletben egy (H) általános képletű 2- alkü-5,6-dihidro-4H-ciklopenta[b]tiofén-6-karbo nsavat észterezünk és így (Hl) általános képletű vegyületet kapunk, ahol Alk rövidszénláncú alkilcsoportot, előnyösen metil- vagy etilcsoportot jelent. A reakciót klasszikus eljárások segítségével hajtjuk végre, például a (II) általános képletű savat metanollal vagy etanollal kezelve savas katalizátor, mint kénsav, sósav vagy p-toluolszulfonsav jelenlétében. Ezután a (ül) általános képletű észtereket Ar-CO-X (TV) általános képletű arü-halogeniddel - ahol X halogénatomot jelent - reagáltatjuk és így (V) általános képletű származékokhoz jutunk. Ezen Friedel- Crafts típusú reakciót oldószerrel vagy anélkül hajthatjuk végre, de előnyösen oldószert alkalmazunk Lewis-katalizátor jelenlétében. E reakcióhoz legáltalánosabban használatos oldószerek közé tartozik a metilén-klorid, 1,2-diklór-etán, tetraklóretán, klór-benzol, diklór-benzol, szén-diszulfid vagy nitro-benzol. Az alkalmazott Lewis-katalizátorok az üyen jellegű reakcióhoz szokványosán használatosak közé tartoznak. így megemlíthetjük az alumínium-kloridot, alumínium-bromidot, titán-kloridot, vagy -kloridot, ón-kloridot, bór-kloridot. Különösen előnyös katalizátor az alumíniumklorid. A reagenseket sztöchiometrikus mennyiségben vagy feleslegben alkalmazhatjuk. Gyakran előnyös fölös mennyiségű aril-halogenidet használni egészen 200%-ig, és fölös mennyiségű katalizátort egészen 400%-ig. A reakcióhőmérséklet környezeti hőmérséklet és a használt oldószer forráspontja közé esik. A reakcióidő 1-12 óra lehet. Az adott esettől függően vagy a katalizátort adjuk hozzá az arilldorid és a (ül) általános képletű észter oldatához, vagy az aril-kloridot a katalizátor és a választott oldószerben feloldott (Hl) általános képletű észter keverékéhez adjuk. Ha Ar jelentése orto-helyzetben metoxicsoporttal szubsztituált fenilcsoport, a Friedel-Crafts reakció során éterhasadás következik be, aminek következtében megfelelő hidroxil-analóg jön létre, melyet azután metil-jodiddal étereznünk kell. Ehhez előnyös keton oldószert, mint acetont vagy metiletü-ketont használni alkáli-karbonát jelenlétében. Végül az (V) általános képletű észtereket (I) általános képletű savakká hidrolizáljuk. E hidrolízist 2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
