202517. lajstromszámú szabadalom • Eljárás tioformamid-származékok és az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
HU 202517B olvadáspontú, színtelen, szilárd (±)-2-fenü-tetrahidrotiopirán-l-oxidot (cisz/transz izomerelegy) kaptunk. A fentiekben ismertetett eljárással, de a (± )-(4- klór-butil)-szulfinil-metil-benzolt megfelelően helyettesített 1 -[(4-klór-butü)-szulfinü-metü]-benzollal helyettesítve a következő vegyületeket állítottuk elő: (±)-4 -klór-l-[(4-klór-butü)-szulfinü-metü]benzolból színtelen, szilárd, 116-141 *C olvadáspontú (± )-2-(4-klór-fenü)-tetrahidrotiopirán-loxidot (cisz/transz izomerelegyet): (± )-l -[(4-klór-butü)-szulfinü-metü]-3-trifluor-metil-benzolból szilikagélen megvalósított flashkromatográfiás tisztítással, 9:1 térfogatarányú etilacetát és metanol eluálószer alkalmazásával 108— 119 ’C olvadáspontú, színtelen, szilárd (±)-2-(3- trifluor-metil-fenil)-tetrahidrotiopirán-1 -oxidot (cisz/transz izomerelegyet); (± )-2 -[(4-klór-butü)-szulf inU-metU]-naftalinból szilikagélen megvalósított flash-kromatográfiás tisztítással, 9:1 térfogatarányú etil-acetát és metanol eluálószer alkalmazásával 131-140 ‘C olvadáspontú, színtelen, szilárd (± )-2-(2-naftil)-tetrahidrotiopirán-1-oxidot (cisz/transz izomerelegyet); (± )-l -[(4-klór-butü)-szulfinU-metü]-3,4-diklór-benzolból szilikagélen megvalósított flash-kromatográfiás tisztítással, 95:5 térfogatarányú etilacetát és metanol eluálószer alkalmazásával 104- 106 "C olvadáspontú, színtelen, szilárd 2-(3,4-diklór-fenil)-tetrahidrotiopirán-l -oxidot (cisz/transz izomerelegyet); (±)- 1 [(4-klr-butil)-szulfinil-metil]-4-fenilbenzolból 155-158 "C olvadáspontú, világossárga, szilárd (±)-2-(4-fenil-fenil)-tetrahidrotiopirán-loxidot (cisz/transz izomerelegyet); és (±)- 3-ciano-l-[(4-klór-butil)-szulfinil-metil]benzolból 116-117 "C olvadáspontú, színtelen, szilárd (±)-2-(3-ciano-fenil)-tetrahidrotiopirán-loxidot (cisz/transz izomerelegyet). 2. hivatkozási példa 25 ml vízben oldott 1,60 g nátrium-hidroxidot 8,51 g benzil-tiorónium-kloriddal kezeltünk és 70 "C-on 20 percig kevertük. Az oldatot lehűtöttük 20 ’C-ra és 5 ml vízben oldott, 2,02 nátrium-hidroxiddal, majd 7,20 g l-bróm-4-klór-butánnal kezeltük. Ezután szobahőmérsékleten kevertük 18 órán át. Az elegyet 2 x 100 ml metilén-kloriddal extraháltuk. Az extraktumokat vízzel mostuk, szárítottuk magnézium-szulfáton és bepároltuk. így 9,0 g nyers, színtelen, olajos (4-klór-butil)-tio-metü-benzolt kaptunk. Ezt a 9,0 g nyers szulfidot 88 ml metilén-kloridban oldottuk, majd hozzácsepegtettünk 2 óra alatt 2 ‘C-on 88 ml metilén-ldoridban oldott 9,02 g, 85%os m-klór-perbenzoesavat. Ezután 1 órán át 20 'C- on kevertük. Még 9 ml metüén-kloridban oldott 0,90 g m-klór-perbenzoesavat adtunk hozzá és 20 "C-on 18 órán át kevertük. Ezután a reakcióelegyet 3 x 35 ml, telített nátrium-hidrogén-karbonát oldattal és 3 x 35 ml, telített nátrium-klorid oldattal mostuk. A szerves fázist magnézium-szulfáton szárítottuk és bepároltuk. 7 A kapott 9,6 g szilárd maradékot szilikagélen flash-kromatográfiásan tisztítottuk, eluálószerként 95:5 térfogatarányú etü-acetát és metanol elegyet alkalmaztunk. így 5,4 g (56%), 48-50 °C olvadáspontú, színtelen, szilárd (± )-4-klór-butil/-szulfinümetil-benzolt kaptunk. 3. hivatkozási példa 50 ml metüén-kloridban oldott 5,0 g 4-klór-l[(4-klór-butü)-tio-metü]-benzolhoz 1 óra alatt, 0 "C-on 50 ml metüén-kloridban oldott 3,45 g mlklór-perbenzoesavat csepegtetünk. A reakcióelegyet 3 x 50 ml, telített nátrium-hidrogán-karbonát oldattal és 3 x 50 ml telített nátrium-klorid oldattal mostuk, majd magnézium-szulfáton szárítottuk, és bepároltuk. A kapott olajat szilikagélen flash-kromatográfiával tisztítottuk, eluálószerként 97,5:2,5 térfogatarányú etü-acetát és metanol elegyet alkalmaztunk. így 4,42g (83%), 56- 58 "C olvadáspontú, színtelen, szilárd 4-klór-l-[(4- klór-butü)-szulfinü-metü]-benzolt kaptunk. A fentiekben ismertetett eljárással, de a 4-klórl-[(4-klór-butü)-tio-metü]-benzol helyett a megfelelően helyettesített l-[(4-klór-butü)-tio-metü]benzol alkalmazásával a következő vegyületeket állítottuk elő: 1- [(4-klór-butU)-tio-metU]-3-trifluormetü-ben zolból a flash-kromatográfiás tisztítás elhagyásával színtelen, olajos (±)-l-[(4-klór-butü)-szulfinümetU]-3-trifluor-metU-benzolt; 2- [(4-klór-butü)-tio-metil]-naftalinból szilikagélen végzett flash-kromatográfiás tisztítással, 95:5 térfogatarányú etü-acetát és metanol eluálószer alkalmazásával 88-90 "C olvadáspontú, színtelen, szilárd (± )-2-[(4-klór-butil)-szulfinil-metü]-metünaftalint; l-[(4-klór-butü)-tio-metü]-3,4-dikór-benzolból a flash-kromatográfiás tisztítás elhagyásával 47- 49 *C olvadáspontú, színtelen, szüárd (±)-l-[(4- klór-butü)-szulfinU-metil]-3,4-diklór-benzolt; l-[(4-ldór-butU)-tio-metil]-4-fenü-benzolból szüikagélen végzett flash-kromatográfiás tisztítással, 95:5 térfogatarányú etü-acetát és metanol eluálószer alkalmazásával 121-122 °C olvadáspontú, színtelen, szüárd (±)-l-[(4-klór-butü)-szulfonümetü]-4-fenü-benzolt; és 3- ciano-1-[(4-klór-butü)-tio-metU]-benzolból szüikagélen végzett flash-kromatográfiás tisztítással, 95:5 térfogatarányú etü-acetát és metanol eluálószer alkalmazásával színtelen, szüárd (±)-3-ciano-l-[(4-klór-butü)-szulfinü-metü-benzolt. 4. hivatkozási példa 30 ml vízben oldott 2,0 g nátrium-hidroxidot argonatmoszférában 11,86 g 4-klór-benzü-tiourónium-kloriddal kezeltünk és 70 "C-on 20 percig kevertük. Ezután 5 csepp fázistranszferáló trisz(3,6-dioxaheptü)-amin (TDA-1) katalizátort adunk hozzá, és a hőmérsékeltet 70 "C-on tartottuk 2 órán át. Az elegyet 20 "C-ra, lehűtöttük és 10 ml vízben oldott 2,4 g nátrium-hidroxiddal, majd 8,57 g l-bróm-4- klór-butánnal kezeltük. Ezután szobahőmérsékleten kevertük 18 órán át. A reakcióelegyet 3 x 75 ml metüén-kloriddal extraháltuk. Az egyesített extraktumokat 2 x 50 ml víz8 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 5
