202517. lajstromszámú szabadalom • Eljárás tioformamid-származékok és az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
HU 202517B zel mostuk, magnézium-szulfáton szárítottuk, és bepároltuk (45 °C, 1315 Pa). így 11,03 g, színtelen, olajos 4-klór-l-[(4-klór-butil)-tio-metil]-benzolt kaptunk. 5. hivatkozási példa 50 ml vízmentes metanolban oldott 1,04 g nátriumot 8,7 g 3-trifluor-metil-benzil-merkaptánnal kezeltünk, majd hozzácsepegtettönk 30 perc alatt szobahőmérsékleten, argonatmoszférában 50 ml vízmentes metanolban oldott, 7,75 g l-bróm-4-klórbutánt. Ezután szobahőmérsékleten 15 percig kevertük, majd vákuumban bepároltuk. A kapott maradékot 60 ml vízzel kezeltük és extraháltuk 3 x 25 ml metüén-kloriddal. Az egyesített extraktumokat magnézium-szulfáton szárítottuk, és bepároltuk, így 12,4 g (97%), vüágossárga, olajos l-[(4-klór-butü)-tio-metü]-3-trifluor-metü-benzolt kaptunk. A fentiekben ismertetett eljárással, de a 3-trifluor-metü-benzü-merkaptánt a megfelelő merkaptánnal helyettesítve a következő vegyületeket állítottuk elő: 2-naftü-metü-tiolból színtelen, szüárd 2-[(4- klór-butü)-tio-metü]-naftalint; 3,4-diklór-benzil-merkaptánból 1 -[(4-klór-butü)-tio-metil]-3,4-diklórbenzolt; 4-fenü-benzü-merkaptánból l-[(4-klór-butü)tiometü]-4-fenil-benzolt. 6. hivatkozási példa 50 g a-bróm-m-toluolnitrüt és 22,8 g tio-karbamidot visszafolyatás mellett 300 ml etanolban 1,5 órán át melegítettünk. Jeges hűtés után 60 g tiouróniumsót kaptunk. A tiouróniumsót 250 ml vízben szuszpendáltuk, majd 18 g nátrium-hidroxiddal kezeltük és 70 °C- on, 1 órán át kevertük. A majdnem tiszta oldatot ezután szobahőmérsékletre hűtöttük, és 37,7 g 1- bróm-4-klór-butánt adtunk hozzá, és az elegyet 18 órán át kevertük. Az elegyet 3 x 100 ml diklór-metánnal extraháltuk. A szerves extraktumokat egyesítettük, majd magnézium-szulfáton szárítottuk, leszűrtük, és bepároltuk. így 52 g vüágossárga, olajos 3-ciano-l -[(4-klór-butü)-tio-metü]-benzolt kaptunk. 5. példa I vegyület előállítása 4 ml 1 n nátrium-hidroxid-oldatban szuszpendált 1 g (0,0034 mól) (± )-transz -2-(3-ciano-fenü)N-metü-tetrahidrotiopirán-2-karbotioamid-l-oxi dot egy éjszakán át 80 *C-on melegítettünk. Ezután a szuszpenziót lehűtöttük, 2 n sósavval semlegesítettük és így 0,8 g, 225-226 ”C olvadáspontú, fehér, szüárd (±)-transz-2-(3-karbamoü-fenü)-N-metütetrahidrotiopirán-2-karbotioamid-1 -oxidot kaptunk. A C14H18N2O2S2 összegképletű vegyület elemi összetétele: Számított: C:54,2% H:5,8% N: 9,0% S: 20,6% Talált: C:54,2% H:5,9%N:8,7% S: 21,8%. 6. példa J vegyület előáüítása 9 135 ml, n-butü-lítium-1,6 mólos hexános oldatát argonatmoszférában tartottuk -60 °C-on, és hozzácsepegtettünk 10 perc alatt 125 ml, 47:53 térfogatarányú vízmentes hexametü-foszfor-triamid és vízmentes tetrahidrofurán elegyben oldott 22 g diizopropü-amint, és az elegyet kevertük 5 percig. Ezután hozzácsepegtettünk 20 perc alatt 135 ml, 47:53 térfogatarányú vízmentes hexametü-foszfor-triamid és vízmentes tetrahidrofurán elegyben oldott 28 g 2-fenü-tetrahidrotiofént, és az elegyet 10 percig kevertük. Ezután 15 perc alatt hozzácsépegtettünk 62 ml, 47:53 térfogatarányú vízmentes hexametü-foszfor-triamid és vízmentes tetrahidrofurán elegyben oldott 18,3 g metü-izotiocianátot, majd az elegyet ugyanezen a hőmérsékleten kevertük először 45 percig, majd még 1 órán át, miközben hagytuk a hőmérsékletet fokozatosan +15 °C-ra emelkedni. Végül hozzáadtunk 600 ml desztülált vizet és 600 ml etü-acetátot. Elválasztás után a szerves fázist rendre 600 ml desztülált vízzel, 250 ml 1 n vizes sósav-oldattal és 2 x 600 ml desztülált vízzel mostuk, majd vízmentes nátrium-szulfáton szárítottuk, és 45 °C-on, 2000Pa nyomáson szárazra pároltuk. A kapott, 37,50 g terméket feloldottuk 100 ml forró etanolban, és az így kapott oldathoz aktívszenet adtunk. Ezután az oldatot leszűrtük, lehűtöttük és 2 órán át körülbelül 20 °C-on tartottuk. A kapott kristályokat leszűrtük, és 15 ml etanoüal, majd 2x 20 ml diizopropü-oxiddal mostuk, és 20 ”C-on, 2000 Pa nyomáson szárítottuk. Az így kapott 17,7 g terméket összekevertük 1,3 g előzőleg ugyanüyan körülmények között előáüított termékkel, majd feloldottuk 70 ml forró etanolban. Az így kapott oldathoz aktívszenet adtunk, az oldatot melegen leszűrtük, lehűtöttük és hagytuk 1 órán át állni körülbelül 5 *C- on. Az így kapott kristályokat szűrtük és 10 ml etanoüal, majd 2 x 10 ml diizopropü-oxiddal mostuk és 53 °C-on, 130 Pa nyomáson szárítottuk. így 15,5 g 113 °C olvadáspontú N-metü-2-fenü-tetrahidrotiofén-2-karbotioamidot kaptunk. 7. példa K vegyület előáüítása 97,5 ml n-butü-lítium 1,6 mólos hexános oldatát argonatmoszférában tartottuk -60 °C-on, majd 90 ml, 47:53 térfogatarányú vízmentes hexametüfoszfor-triamid és vízmentes tetrahidrofurán elegyben oldott, 16 g diizopropü-amint 15 perc alatt csepegtettünk hozzá és az elegyet 10 percig kevertük. Ezután 15 perc alatt hozzácsepegtettünk 90 ml 47:53 térfogatarányú vízmentes hexamatü-foszfortriamid és vízmentes tetrahidrofurán elegyben oldott 22,5 g 2-fenü-tetrahidrotiofén-l-oxidot, és folytattuk a keverést 20 percig. Ezután 15 perc alatt hozzácsepegtettünk 55 ml, 47:53 térfogatarányú vízmentes hexametü-foszfor-triamid és vízmentes tetrahidrofurán elegyben oldott 13,6 g metül-izotiocianátot, és a keverést folytattuk 2 órán át, és közben hagytuk a hőmérsékletet fokozatosan 20 ’C-ra emelkedni. A reakcióelegyet ezután 450 ml desztülált vízben és 225 ml etü-acetátban felvettük. Az így képződött kristályokat kiszűrtük és 2 x 30 ml etüacetáttal, majd 30 ml diizopropü-oxiddal mostuk és 20 ‘C-on 2000 Pa nyomáson szárítottuk. Az első szakaszban így 16,3 g terméket kaptunk. A szűrletet 10 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 6
