202517. lajstromszámú szabadalom • Eljárás tioformamid-származékok és az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
HU 202517B 5 perc alatt 35 ml vízmentes tetrahidrofuránban oldva 3,36 (±)-2-fenü-tetrahidro-tiopirán-l-oxidot (cisz/transz izomerelegyet) csepegtettünk és a keverést -60 “C-on, 15 percig folytattuk. Az így kapott, sárga oldathoz 5 perc alatt, -60 'C-on 25 ml vízmentes tetrahidrofuránban oldva 1,62 g metü-izotiocianátot csepegtetünk és folytattuk a keverést -60 “C-on, 2 órán át. A reakcióelegyet ezután 45 ml vízzel és 45 ml etil-acetáttal kezeltük, majd hagytuk felmelegedni 0 “C-ra, és ezen a hőmérsékleten tartottuk 18 órán át. Ezalatt az idő alatt színtelen, szilárd anyag kristályosodik ki. A kristályos anyagot kiszűrtük, majd etanolból átkristályosítottuk. így 1,25 g 241-243 °C olvadáspontú, színtelen, kristályos (±)-transz-N- metil-2-fenü-tetrahidrotiopirán-2-karbotioamid -1-oxidot kaptunk. 2. példa B - F vegyületek előállítása 40 ml vízmentes tetrahidrofuránban oldott 3,42 (± )-2-(4-klór-fenü)-tetrahidrotiopirán-l -oxidhoz (cisz/transz izomerelegy) argongáz atmoszférában 5 perc alatt, -60 °C-on hozzácsepegtetünk 9,38 ml butil-lítium 1,5 mólos hexános oldatát. Az elegyet -60 ’C-on, 30 percig kevertük, majd ezen a hőmérsékleten kezeltük 20 ml, vízmentes tetrahidrofuránban oldott, 1,10 g metil-izotiocianáttal. Ezután a reakcióelegyet hagytuk felmelegedni 0 “C-ra és ezen a hőmérsékleten kevertük 2 órán át. A reakcióelegyet ezután 20 ml vízzel és 15 ml etil-acetáttal kezeltük. A szerves réteget elválasztottuk, magnézium-szulfáton szárítottuk és bepároltuk. A kapott barnássárga, szilárd anyagot toluollal eldörzsöltük és így 0,77 g 238-239 "C olvadáspontú, színtelen, szilárd (± )-transz-2-(4-klór-fenil)-N-metü-tetrahidrotiopirán-2-karbotioamid-1-oxidot kaptunk. A fentiekben ismertetett eljárással, de a (±)-2- (4-klór-fenil)-tetrahidropirán-l-oxidot (cisz/transz izomerelegyet) a megfelelő tetrahidrotiopirán-1 -oxiddal helyettesítve a következő vegyületeket állítottuk elő: (± )-2- (3-trifluor-metil-fenil)-tetrahidrotiopirán-l-oxidból (cisz/transz izomerelegyből) etü-acetátos eldörzsöléssel tisztítva 210-212 “C olvadáspontú, színtelen, szilárd (± )-transz -N-metil-2-(3- trifluor-metil-fenü)-tetrahidrotiopirán-2-karboti oamid-1-oxidot; (± )-2-(2-naf til)-tetrahidrotiopirán-1 -oxidból (cisz/transz izomerelegyből) toluolos eldörzsöléssel tisztítva 240-242 "C olvadáspontú, színtelen, szilárd (± )-transz -N-metü-2-(2-naftil)-tetrahidrotiopirán-2-karbotioamid-1 -oxidot; (±)-2- (3,4-diklór-fenil)-tetrahidrotiopirán-loxidból (cisz/transz izomerelegyből) toluolos eldörzsöléssel tisztítva 239-240 “C olvadáspontú, színtelen, szilárd (± )-transz -2-(3,4-diklór-fenil)-N-metü-tetrahidrotiopirán-2-karbotioamid-1 -oxidot, és (± )-2- (4-fenü-fenil)-tetrahidrotiopirán-loxidból (cisz/transz izomerelegyből) acetonos eldörzsölés és etanol és dimetü-formamid elegyből való átkristályosítás után 235-236 “C olvadáspontú, színtelen, kristályos (± )-transz -N-metil-2-(4- fenil-fenil)-tetrahidrotiopirán-2-karbotioamid-l 5-oxidot. A reakcióelegyet 200 ml vízzel kezeltük, és 2 x 200 ml metilén-kloriddal extraháltuk. Az egyesített extraktumokat magnézium-szulfáton szárítottuk, és bepároltuk. 3. példa G vegyidet előállítása 60 ml vízmentes tetrahidrofurán és 20 ml hexametü-foszfor-amid elegyben oldott, 2 g (±)-2-(3- ciano-fenü)-tetrahidrotiopirán-l-oxidhoz (cisz/transz izomerelegy) argongáz atmoszférában - 75 °C-on, 7,32 ml, 1,6 mólos, hexános oldatot csepegtetünk. A sötét vörösesbarna oldatot ezután további 1 órán át kevertük -75 °C-on, majd -60 °C-on hozzácsepegtettünk 20 ml, vízmentes tetrahidrofuránban oldott 0,84 g metil-izotiocianátot. A reakcióelegyet hagytuk felmelegedni szobahőmérsékletre, és ezen a hőmérsékleten kevertük 18 órán át. A reakcióelegyet ezután 20 ml, telített nátriumklorid oldattal kezeltük, és a rétegeket elválasztottuk. A vizes rétegeket 50 ml etil-acetáttal extraháltuk, és az egyesített, szerves rétegeket 50 ml, telített nátrium-klorid oldattal mostuk, magnézium-szulfáton szárítottuk, és vákuumban koncentráltuk. így sötétbarna olajat kaptunk. Az olajat közepes nyomású folyadék-kromatográfon tisztítottuk, eluálószerként 5% metanolt tartalmazó etil-acetátot használtunk. Az így kapott (± )-transz -2-(3-ciano-fenil)-N-metü-tetrahidropirán-2-karbotioamid-l-o xidot izopropanolból átkristályosítottuk és így 0,9 g, 227-228 “C olvadáspontú, krémszerű, szilárd anyagot kaptunk. 4. példa H vegyület előállítása 70 ml, vízmentes metilén-kloridban szuszpendált, 2,0 g (± )-transz-2-(3,4-dildór-fenil)-N-metütetrahidrotiopirán-2-karbotioamid-1 -oxidot 1,32 g foszfor-pentaszulfiddal kezeltünk és szobahőmérsékleten 2 órán át kevertük. Ezután az elegyet szűrtük, és a szűrletet bepároltuk, így színtelen olajat kaptunk. Az így kapott olajat szüikagélen, flash-kromatográfiásan tisztítottuk, eluálószerként toluolt használtunk. így 1,01 g, színtelen, kristályos anyagot kaptunk. A kristályos anyagot ciklohexánból átkristályosítottuk, és így 0,70 g, 116-117 “C olvadáspontú, színtelen, kristályos (±)-2-(3,4-diklór-fenü)-N-metil-tetrahidrotioprián-2-karbotioamidot kaptunk. 1. hivatkozási példa 20 ml vízmentes tetrahidrofuránban oldott, 5,26 g kálium-terc-butoxidot argongáz atmoszférában 10-15 “C-on, 20 percig 20 ml, vízmentes tetrahidrofuránban oldott, 5,4 g (± )-(4-klór-butil)-szulfinil-metilbenzollal kezeltük. Ezután 1 órán át szobahőmérsékleten kevertük. A reakcióelegyet ezután 100 ml vízzel hígítottuk, és 3 x 50 ml metüén-kloriddal extraháltuk. Az egyesített extraktumokat 2 x 50 ml vízzel mostuk, magnézium-szulfáton szárítottuk, és bepároltuk (45 *C, 1315 Pa). A kapott, szilárd anyagot szárítottuk (45 “C, 1105 Pa), és így 4,11 g (90%), 118-120 ‘C 6 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
